固體分散體的制備及其在保健食品中的應用

包海蓉，陳百科

（1.上海海洋大學食品學院，上海 201306；2.上海水產品加工及貯藏工程技術研究中心，上海 201306；3.農業部水產品貯藏保鮮質量安全風險評估實驗室（上海），上海 201306）

固體分散體（solid dispersion，SD）的概念最早是由Sekiguchi 等[1]在1961年創造的，其采用以尿素為載體，熱熔法制備磺胺噻唑固體分散體，在研究中發現這種方法使磺胺噻唑的溶解度和溶出速率得到了明顯的改善。從那時起，眾多研究者們對固體分散體進行了深入的研究應用，使其相關技術得到了不斷的拓展、補充和完善[2?5]。固體分散體最大的特點是活性成分高度分散在載體中，減小了顆粒尺寸，增大了潤濕性和溶解度，從而提高了生物利用度[6?8]。如今固體分散體被定義為將藥物以分子、無定型、微晶態等高度分散狀態均勻分散在載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統[9]。固體分散體被認為是在藥物領域解決原料藥物水溶性和溶解速率差的最成功的方式之一，為眾多口服藥物的開發提供了技術支持[10?11]。

近年來，隨著研究的不斷深入發展，目前高達40%的新化學實體均為水難溶性或不溶性物質，且超過一半的藥物因其高疏水性從而給制劑帶來困難[12?14]。因此，固體分散體對提高溶出度和生物利用度等方面的優勢愈加突出，再加上新載體材料和新制備方法得到了長足的進展和在緩釋控釋制劑領域展現出的優越特性，固體分散體的應用前景愈發廣闊。

在2020年新型冠狀病毒感染肺炎疫情期間，中醫藥與中西醫的結合發揮了重要作用，多款中藥（包括中成藥）被納入了國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》。結合我國悠久的“藥食同功”理論和“藥食同源”觀念的廣泛應用基礎，使得中藥保健食品有了更大的發展空間。但是中藥保健食品大部分都是對中藥植物原料進行提取，從而對這些植物提取物進行研發。令人遺憾的是，這些植物提取物的活性成分大多存在水溶性極低，體外溶出及溶解度差，體內生物利用度極低等缺陷，而針對這些問題，固體分散體表現出了極強的優越性。因此，運用固體分散體來開發中藥保健食品具有一定的理論依據和參考價值。本文綜述了固體分散體的分類、制備技術、穩定性和其在保健食品上的應用四個方面，歸納了固體分散體的研究現狀和動態，并對固體分散體在保健食品領域的發展做出介紹，同時對其在其他食品領域的進一步應用做出展望。

1 固體分散體的分類

根據載體的物理狀態為晶態或非晶態，固體分散體分別分為晶態固體分散體和非晶態固體分散體。當然固體分散體也可以根據其組成成分大致分為四代[15]。

第一代固體分散體主要是結晶固體分散體，結晶藥物分散在結晶載體中，形成共晶或偏晶混合物。Sekiguchi 等[1]制備了第一種以尿素為載體，與磺胺噻唑形成共晶混合物的固體分散體，并將其應用于藥物領域中。在共晶混合物中，混合物的熔點低于藥物和載體的熔點，而在單晶混合物中，載體和藥物的熔點是恒定的。在形成共晶混合物的時候，藥物和載體在冷卻過程中會同時結晶，從而導致藥物在載體中具有良好的分散狀態，借此提高了溶解速率。此外，熔融共晶混合物的工藝溫度低于偏晶混合物[16?18]。但現實條件下，達到精確共晶水平的固體分散體仍是非常有限的。

第一代固體分散體的載體是以晶體載體為主，其中常見的晶體載體包括尿素[19]和糖，如山梨醇和甘露醇[20?21]。但這些載體有其局限性。盡管尿素在水和許多常見的有機溶劑中具有良好的溶解性，但是糖在大部分有機溶劑中溶解性較差，且具有較高的熔點，不適宜用熔融法制備固體分散體。因此，相比之下使用糖作為載體的情況并不常見。研究表明，粒徑減小、潤濕性改善是固體分散體可以提高藥物溶解度和溶出速率的主要原因。Zajc等[22]用熔融的方法制備了不同比例的硝苯地平和甘露醇的固體分散體。結果表明，與物理混合物相比，硝苯地平與甘露醇結合的固體分散體的溶出速率有了明顯提高。掃描電鏡的結果更是表明硝苯地平晶體潤濕性得到了提高。Chen等[23]通過用溶劑蒸發法制備由五種不同的載體結合的黃酮的固體分散體進行比較。結果發現黃酮的微粒均呈現出特征性的光滑表面，溶解度均得到顯著的提高。晶態固體分散體的主要缺點是載體具有較高的熱力學穩定性，與非晶態固體分散體相比，載體的溶解速率較低。

第二代固體分散體主要是以非晶態載體制備的固體分散體。根據藥物的物理狀態可分為非晶態固體溶液和非晶態固體懸浮液。在非晶態固溶體中，藥物和非晶載體可以完全混溶，形成分子均勻的混合物，而非晶態固體懸浮液由兩個不同的相組成。當藥物具有有限的載體溶解度或極高的熔點時，形成無定形固體懸浮液[24]。在這些體系中，主要處于無定形狀態的小藥物顆粒分散在無定形載體中，且非晶態和晶態狀態可以同時存在。當非晶態固體分散體溶于水時，非晶態載體還能增加藥物的潤濕性和分散性，抑制藥物的沉淀過程[25?26]。由于非晶態載體的熱力學穩定性相較于晶態載體低，因而在某種程度上也提高了藥物的溶解度和釋放速率。非晶態載體主要包括：a.合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone，PVP）、聚乙烯吡咯烷酮共聚物（Polyvinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer，PVP-VA）、交聚維酮（polyvinylpyrrolidone crosslinked，PVP-CL）、聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）和聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG）等；b.天然產物聚合物，如羥丙基甲基纖維素（Hydroxypropyl Methyl Cellulose，HPMC）、羥丙基纖維素（Hydroxypropyl cellulose，HPC）、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（Hydroxypropyl methyl cellulose phtalate，HPMCP）和羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯（Hypromellose methylcellulose acetate succinate，HPMC-AS）等；c.其他類型天然分散劑，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻糖、蔗糖和菊粉等[27?28]。游國葉等[29]以PEG4000為載體成功制備了辣椒素固體分散體，優化處方與工藝后，測得60 min體外溶出度在80%以上。徐德鋒[30]等分別采用PEG4000、PEG6000、PVP-K 30和泊洛沙姆188為載體材料制備了二甲基姜黃素固體分散體。通過檢測發現以PVP-K30為載體的成品效果最好，5 min溶出率達到了83%以上。

盡管非晶態固體分散體可以提高藥物的釋放速率，但藥物隨后發生的過飽和狀態可能導致藥物沉淀，使藥物在體外或體內濃度降低，從而對藥物的生物利用度產生負面影響。此外，在制備過程和儲存過程中，藥物也可能從非晶態發生重結晶。因此，第三代固體分散體引入了表面活性劑或自乳劑作為載體或添加劑以提高藥物和載體的相容性，從而降低藥物的再結晶速率。此外，表面活性劑或乳化劑通過吸收到藥物顆粒的外層或形成膠束來包封藥物，能夠改善藥物的潤濕性，防止藥物過飽和引起的藥物沉淀。Chen等[31]研究月桂基硫酸鈉（Sodium lauryl sulfate，SLS）對水溶性差的藥物posaconazole的溶解度和生物利用度的影響；通過傅里葉變換紅外光譜（Fourier Transform Infrared，FTIR）、二維核磁（2D-NOESY）和臨界聚合濃度/臨界膠束濃度（critical aggregation concentration/critical micelle concentration，CMC/CAC）等技術，揭示posaconazole、SLS與HPMCAS之間的分子相互作用；結果表明，SLS與HPMCAS上的疏水基團相互作用，最終與posaconazole競爭，從而有效抑制非晶態的posaconazole結晶。此外，對以HPMCAS為基礎的posaconazole非晶態固體分散體含或不含SLS所展現的生物利用度進行了比較。在含有SLS的體系中，生物利用度比不含SLS的體系提高了大約30%。因此，適當選擇合適的表面活性劑是很重要的。Sinha等[32]以Gelucire 44/14為載體制備了ritonavir固體分散體,經過檢測發現其溶出度得到了顯著的提高。

第四代固體分散體是一種控釋固體分散體（Controlled release solid dispersion，CRSD）。CRSD的研發主要是為了實現兩個目的，即活性功能成分的溶解度增強和以受控的方式延長釋放時間。在CRSD中，水溶性差的藥物在載體中的分子分散會提高藥物的溶解度，而水不溶性聚合物或膨脹性聚合物可以用來延緩藥物在溶解介質中的釋放[33]。CRSD有很多優點，可在一段較長的時間內提供足夠數量的藥物，如對劑量頻率降低、水溶性差的藥物保持更恒定或更長久的治療效果，從而改善患者的依從性[34?35]。這些在水中不溶或溶解非常緩慢的聚合物可以較長時間地維持水溶性差的藥物的釋放。張鍇等[36]以乙基纖維素為載體，研制了山楂葉總黃酮緩釋膠囊，經過測定藥物在緩釋載體中達到高度分散狀態，且該緩釋膠囊在12 h內都表現出良好的緩釋特征。李慶國等[37]以聚乙烯吡咯烷酮VA64為載體制備了水飛薊素固體分散緩釋片，經過測定，該緩釋片可在體外持續釋藥達12 h以上，且在12 h時累計溶出度達到96.87%。

2 固體分散體的制備技術

傳統的固體分散體制備技術主要是熔融法和溶劑法兩種，但是熔融法要求活性功能成分與載體在熔融狀態下有相當程度的相容性，才能獲得均勻的混合物。這同時對活性功能成分和載體的熱穩定性提出了較高的要求，具有一定的局限性[38]。溶劑法要求活性功能成分和載體需要在相應溶劑中具有足夠的溶解度，再除去溶劑獲得相應的固體分散體。但是很難找到無毒又滿足條件需求的溶劑，同時一般的手段又難以完全去除殘留的溶劑，因此溶劑回收的成本較高，方法也不易推廣[39]。因此，引入新型高效且無污染的技術方法制備固體分散體成為研究者們的共識，近年來也對此進行不斷地探索與擴展。

2.1 熱熔擠出技術（Hot melt extrusion technology，HME）

近年來，HME因其具較高的可擴展性和適用性而逐漸成為固體分散體制備的最常見的方法之一。在該方法中，藥物和載體同時混合，加熱，熔化，均質和擠壓，和其他輔料混合形成片劑，棒形，微丸等形式[40]。一般的HME系統主要由藥物、一種或多種可熔聚合物、增塑劑和p H改性劑等其他添加劑組成。聚合物的物理特性和流變性能對熔融速率有較大的影響。為了選擇適合熱熔擠出工藝的聚合物，可以應用Hansen溶解度參數來預測藥物載體的相容性[41?42]。與其他熔融方法相比，HME的一個重要優點是藥物和載體在擠出機中的高溫停留時間較低。Haley等[43]通過熱熔擠出技術,制備阿立哌唑負載的p H調制固體分散體,以提高其溶解度，溶解能力和生物利用度，發現熱熔擠出制備的固體分散體的溶解度和生物利用度均有了較大提高。王騰飛等[44]等通過不同方法制備難溶性阿奇霉素固體分散體，并比較其體外溶出度，發現熱熔擠出法制備的固體分散體的飽和溶解度和溶出度提高更加顯著。研究者們發現主要是制備過程中發生的強烈混合和攪拌作用使得熔融聚合物中原料顆粒發生了均勻的分散，并且載體的存在也有效地抑制了分散原料的再聚結，從而極大地改善了原料的溶出度[45?47]。

2.2 超臨界流體技術

超臨界流體是指溫度和壓力高于臨界點的流體。它既具有氣體的良好性能，如高擴散率、低表面張力和低黏度，又可通過操縱超壓力傳遞給液體，來精確的控制許多藥物的增溶效果。由于不需要有機溶劑，所以這種方法被認為是一種環境友好型技術，二氧化碳由于其無毒性、惰性、低表面張力、低價格和易于回收等特點被作為流體使用。Djuris等[48]研究發現超臨界流體制備卡維地洛固體分散體顯著提高了藥物非晶化程度，改善了溶解能力，增強了其釋放速率。Ehsan[49]利用超臨界流體技術和溶劑法制備阿奇霉素固體分散體。對所有樣品進行比較測定后發現超臨界技術制備的固體分散體的溶解度和溶出速率均好于溶劑法制備的固體分散體。

2.3 噴霧冷凍干燥技術（Spray freeze drying technology，SFD）

SFD是一種極具前景的干燥技術，在這種干燥技術中，藥物和聚合物的溶液被噴射到液氮或冷干空氣中，冷凍液滴隨后被凍干。這種方法制備的固體分散體由于其大比表面積和直接接觸冷卻劑導致快速玻璃化，從而將相分離的風險降低到最低限度。SFD通常產生無定形狀態的藥物，因為快速冷凍速率可以防止分子排列成結晶域[50?51]。此外，Lili等[52]研究表明，SFD固體分散體中的藥物穩定性明顯優于類似的冷凍干燥固體分散體，因為SFD的冷卻速率較高，導致藥物更多地摻入基質中，這種情況在高藥物環境下表現得更為顯著。與傳統方法相比，具有更大的優勢。同時因為SFD是在亞環境條件下進行的，因此它們可以避免在干燥過程中由于溫度或空氣引起的藥物降解。Motallae等[53]采用親水性載體以噴霧干燥法制備塞來昔布固體分散體，經測定發現噴霧干燥樣品中存在無定形塞來昔布，與純塞來昔布及其物理混合物相比，固體分散體中的塞來昔布的飽和溶解度和溶解速率均較高。

2.4 共沉淀法

共沉淀法是一種適合水溶性差的藥物制備固體分散體的技術。在這種方法中，藥物和載體在加入抗溶劑之前完全溶解在有機溶劑中，從而導致藥物和載體同時沉淀。然后對產生的懸浮液進行過濾和洗滌，以去除殘留溶劑，過濾和干燥后得到的共沉淀材料稱為微沉淀體粉末（Microprecipitation powder，MPD），它是藥物和載體的固體分散體[54]。與其他方法相比，該方法的優點是不需要高溫，從而導致藥物或載體的降解。溶劑可較少揮發性，可通過水溶液洗滌，去除產品中的有機溶劑。在沉淀過程中使用的溶劑和抗溶劑混合物可能作為增塑劑，導致高分子遷移率和結晶[55]。因此，控制沉淀過程和選擇合適的聚合物，溶劑和抗溶劑是成功地關鍵。Dong等[56]采用HPMCAS共沉淀法制備了BCSII類化合物的固體分散體，并與熱熔擠出進行了比較。經測定發現該藥物在兩種產物中均呈非晶態，但共沉淀產物比HME產物更多空隙，比表面積更大，溶解速度更快。牛曉磊等[57]通過共沉淀法將橙皮苷與磷脂復合物制備成固體分散體，使橙皮苷在水、正辛醇中的溶解度分別提高了8.76、4.29倍，橙皮苷的溶出率及累積溶出度也有了較大的提高。趙強等[58]采用共沉淀法，聯合PVP K30和聚乙烯己內酞胺-聚醋酸乙烯醋-聚乙二醇接枝共聚物制備齊墩果酸固體分散體。研究發現，共沉淀法制備的固體分散體顯著提高了該成分的溶解度及溶出速率,并改善其溶出效果，并為后續相關的研究提供了參考。

2.5 高速靜電紡絲技術

靜電紡絲技術是固體分散技術和納米技術的一種結合，是目前最具應用前景的一項新技術。該技術的主要優點是每單位質量形成的纖維的比表面積極高，這有利于快速有效的溶劑蒸發，從而藥物形成非晶態分散[59]。因此，加入這些纖維中的活性功能成分的溶解可通過納米化和非晶化兩種機制得到顯著改善[60]。Yu等[61]靜電紡絲法制備了PVP基對乙酰氨基酚固體分散體，并與其他方法進行了比較。結果表明，與真空干燥、冷凍干燥和熱干燥制備的其它固體分散體相比，電紡納米纖維固體分散體具有更快的溶解曲線，溶解度更高。Balogh等[62]研究通過新型高產率交流電紡絲和直流靜電紡絲法制備的HPMCAS纖維，提高螺內酯的溶出度。結果表明，新型高產率交流電紡絲法制備的的溶出度明顯好于直流靜電紡絲法，該方法具有廣闊的應用前景。Nagy等[63]以PVPVA 64為聚合物載體，以高速靜電紡絲技術制備伊曲康挫PVPVA 64固體分散體，改善其溶出度及溶解度。研究表明該方法制備的固體分散體高度可控，靈活可調，可應用于擴大化生產。

3 固體分散體的穩定性

3.1 固體分散體老化的影響因素

固體分散體有轉化為穩定結晶態的趨勢,從而導致其硬度增加，結晶析出或晶體粗化，最終致使藥物溶出速率下降，生物利用度降低，這個現象稱為老化（aging）[64]。固體分散體老化是在儲存過程中最需要考慮的因素之一。目前,一般認為老化現象是由熱力學和動力學因素共同作用下，分子運動發生聚集的結果。影響老化的主要因素有:載體的種類、藥物與載體之間相互作用、制備方法和儲存條件等[65?67]。在現實生產中應嚴格控制這些變量以減輕固體分散體的老化，增加穩定性，進一步提高其生物利用度。

3.2 防止固體分散體老化的辦法

首先，針對不同的藥物結構與特性，篩選適宜的載體材料，藥物和載體之間相容性的提高，有助于降低體系中藥物的過飽和度，減緩重結晶速率[68]。同時藥物和載體之間發生的一些可逆的化學或物理反應可降低分子的遷移率和體系勢能，有助于提高體系的穩定性[69]。

同時,制備方法和工藝的優化對減緩固體分散體的老化具有十分重要的影響。一方面，不同的制備方法和工藝參數將直接影響到藥物在載體材料中的分散情況，包括最終的粒子大小和晶態。另一方面，它有可能直接導致體系物理穩定性之間差異[70]。

最后固體分散體的貯存一般要選擇密封的環境，同時避免高溫與高濕。有研究[71]表明，高溫貯存會加速體系的分子遷移運動，從而對結晶動力學產生影響。高濕的條件下，水分可能被吸收，會作為增塑劑能夠降低體系的玻璃化轉變溫度；其次水可能和藥物競爭與載體材料的結合，抑制藥物和載體材料之間的相互作用，促進相分離[70]。總而言之，嚴格控制貯存條件對抑制固體分散體老化至關重要。

4 固體分散體在保健食品中的應用

目前為應對如何解決保健食品研發中存在的原料功能活性成分水溶性差、體外溶出及溶解度差、體內生物利用度低等諸多問題，固體分散體技術引起了研究者們的關注。一直以來固體分散體都被認為是解決原料藥物水溶性和溶解速率差的最成功的方式之一。其在解決活性成分水溶性差、體外溶出低和體內生物利用度低等方面都有著優異表現。運用固體分散技術將動植物提取物制成固體分散體，改善動植物提取物中活性成分的水溶性等特性，更好地發揮藥理活性，并達到提高生物利用度的目的，這成為了新的研究方向。多年來，研究者們對固體分散體眾多特性的研究也為以動植物提取物為原料的保健食品的開發提供了理論和實踐基礎[72]。時念秋等[73]利用不同制備工藝制得姜黃素固體分散體，發現經由微波粹冷技術制得的固體分散體在溶出及溶解度上的改善更為顯著，為開發姜黃素保健食品提供了實踐基礎。索煒[74]利用固體分散技術，以PVP為載體，將大黃酸制成固體分散體，在提高溶解度和生物利用度的同時，更好地發揮大黃酸降脂和抗氧化的作用，為大黃酸制備保健食品提供新的思路。姜修婷[75]采用溶劑法制備葉黃素固體分散體，再經壓片和包衣制備葉黃素腸溶片，經檢測其水溶性、穩定性和生物利用度均得到了顯著的提高，對葉黃素類保健食品的研發具有借鑒意義。研究者們已經在應用固體分散體技術開發以植物提取物為原料的保健食品方面做出了不少的成果，這充分說明固體分散體技術在保健食品的研發上具有廣闊的前景。但仍值得注意的是在針對固體分散體保健食品研發領域的另兩個重點，即昆蟲和海洋生物兩方面的研究還不夠，相應的成果也比較少。此外，載體作為制備固體分散體的一大重要材料，其種類繁多，性質復雜，仍需要綜合考慮活性功能成分與載體之間的性質，選擇合適載體提高溶出度的同時，深入探討影響其增溶的具體機制，便于其在生產中的進一步推廣。不僅如此，在采用固體分散體技術制備保健食品時，要充分考慮到活性成分在人體胃腸道的滲透性及對胃腸道的刺激和不良反應等，在確保安全的前提下提高其有效性。

5 展望

固體分散體在藥物領域方面備受青睞，研究者們已進行了大量的研究工作，其在具體的應用方面也已經相當成熟，這也為固體分散體在其他領域內的應用鋪平了道路。當前固體分散體在以植物提取物為原料研發的保健食品中已有了較廣泛的應用，但固體分散體及其技術想要抓住后疫情時代下保健食品發展的新機遇，在其他原料的保健食品領域被廣泛使用，還有很多問題需要解決。例如對固體分散體穩定性影響機制尚未有深入的研究；長期穩定貯藏過程中活性成分溶出度下降的問題；對固體分散體所用載體的生理及藥理效應缺乏必要的研究；固體分散體體系各因素之間的相互作用以及大規模生產的有效性等。未來的研究重點應當還是在固體分散體的老化的具體機制上，從機理上進行分析，進而減少各種導致老化的因素，維持固體分散體的穩定性。此外，也可對固體分散體制備的各種劑型進行體內外的毒理學及藥理學相關研究，在確保其穩定性及安全性的前提下將該技術推廣到各個行業中去。

同時隨著Pickering乳液等新技術在食品領域的應用越來越廣泛，固體分散體在其他食品領域也越來越為人們所重視[76]。固體分散體可作為顆粒穩定劑制備Pickering乳液，增強Pickering乳液對生物活性物質的穩態作用，制成固體分散體還能提高增強物料的潤濕性，并且使其具備較好的生物相容性、可修飾性及乳化性[77?79]。因此，盡管現在對于固體分散體在食品領域的應用的報道較少，但是可以發現前景十分廣闊，希望借助研究者的不斷深入，使固體分散體在食品領域得到更加廣泛的應用。