泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的預后危險因素分析

劉秋萍 顧曉花 湯瑾 王堅鏹 任增花 張瑤 徐凌

鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumannii，AB)已成為國內外院內感染最重要的條件致病菌之一。近年來，隨著抗生素的濫用及有創檢查手段不斷增多，耐藥鮑曼不動桿菌(Drug resistance Acinetobacter baumannii，DRAB)明顯增加，使臨床治療面臨巨大困難。本研究回顧分析上海市第六人民醫院2011～2016年XDRAB感染患者的臨床資料，探討影響XDRAB感染預后的危險因素，以期為改善患者預后提供依據。

資料與方法

一、研究對象

選擇2011年1月至2016年12月在上海市第六人民醫院住院且發生XDRAB感染的患者，共157例，根據預后，分為存活組90例和死亡組67例，進行回顧性研究。

二、納入標準

標本培養出來的AB為XDRAB，即僅對1～2種潛在有抗不動桿菌活性的藥物(主要指替加環素和/或黏菌素)敏感的菌株[1]，并符合下列診斷標準之一。

1 肺炎診斷標準：參考2016年中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南[2]，且痰/纖維支氣管鏡灌洗液培養有XDRAB生長。

2 慢性氣道疾病患者繼發急性下呼吸道感染診斷標準參考《醫院感染診斷標準(試行)》[3]，其診斷標準為：原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴肺部濕啰音，痰培養/纖維支氣管鏡灌洗液培養有XDRAB生長，并有下列情況之一：(1)發熱。(2)白細胞總數和(或)嗜中性粒細胞比例增高。(3)X線顯示肺部新出現的炎性浸潤性病變。

3 尿路感染診斷標準：患者有尿頻、尿急、尿痛等尿路感染癥狀，或有下腹觸痛、腎區叩痛，伴或不伴發熱，尿常規：白細胞，男性≥5個/高倍視野，女性≥10個/高倍視野，中段尿培養有XDRAB生長。

4 血流感染診斷標準：血液培養分離出XDRAB，并除外污染。

5 細菌性腦膜炎診斷標準：發熱、顱高壓癥狀(頭痛、嘔吐、意識障礙)之一、腦膜刺激征(頸抵抗、布、克氏征陽性、角弓反張)之一、腦脊液炎性改變，腦脊液培養分離出XDRAB。

6 淺表切口/傷口感染診斷標準：切口/傷口有紅、腫、熱、痛，或有膿性分泌物，切口/傷口分泌物培養分離出XDRAB。

7 深部切口感染診斷標準：無植入物手術后30天內、有植入物(如人工心臟瓣膜、人造血管、機械心臟、人工關節等)術后1年內，出現下述情況之一，且分泌物培養分離出XDRAB：(1)從深部切口引流出或穿刺抽到膿液(感染性手術后引流液除外)；(2)有發熱≥38℃，局部有疼痛或壓痛。

8 胸腔感染診斷標準：胸水培養分離出XDRAB(除外污染)，患者可有發熱、胸痛。

9 膽道感染診斷標準：臨床上表現為右上腹疼痛、高熱、寒戰和黃疸，嚴重者伴發感染性休克及神志改變，血白細胞總數或中性粒細胞百分比升高，膽汁培養分離出XDRAB。

三、排除標準

1 臨床資料不完整或放棄治療自動出院患者。

2 XDRAB為定植菌。定植的定義(符合以下一條標準)：(1)臨床分離到XDRAB，但患者無感染相關癥狀或體征，或不符合上述感染診斷標準；(2)臨床分離到XDRAB，但患者未經相應抗感染治療，臨床好轉；(3)患者經過抗感染治療臨床好轉，但仍能分離到XDRAB。

四、 臨床資料收集

收集患者臨床資料，主要包括：年齡、性別、入住科室、基礎疾病、既往病史、體溫、實驗室指標、住院期間抗菌藥物種類及時間、激素使用情況、是否入住ICU、侵入性操作、住院期間并發癥等。

五、統計學方法

結 果

一、一般資料

總共納入157例病例，其中男117例，女40例，年齡(64.75±16.23)歲，APACHE II評分(16.64±5.97)分；生存組男72例，女18例，年齡(61.40±16.21)歲，APACHE II評分(15.66±5.89)分，死亡組男45例，女22例，年齡(69.25±15.27)歲，APACHE II評分(17.97±5.87)分(見表1、2)。

二、使用ROC曲線將連續性變量轉變為分類變量

通過ROC曲線將連續性變量轉變為分類變量，各分割點如下：年齡：65歲，感染XDRAB時白細胞計數：9×109/L，感染XDRAB時中性粒細胞百分比：86.6%，感染XDRAB時CRP：184.63 mg/L，住院期間合并其他病原體種類：2種，感染XDRAB后抗生素使用種類：4種，感染XDRAB后抗生素使用持續時間：6天，住院期間使用無創通氣時間：1天，住院期間使用有創通氣時間：3天，住院期間留置導尿時間：23天，住院期間留置胃管時間：4天，住院期間深靜脈置管時間：1天，感染時最高體溫：38.6℃，住院期間器官衰竭個數：2個，住院期間總膽紅素(最大值)：18.2μmol/L，住院期間白蛋白(最小值)：22 g/L，住院期間血紅蛋白(最小值)：72 g/L，住院期間谷丙轉氨酶(最大值)：141U/L，住院期間谷草轉氨酶(最大值)：49U/L，住院期間肌酐(最大值)：82μmol/L，住院期間尿素氮(最大值)：14.3 mmol/L，住院期間尿酸(最大值)：350μmol/L，感染XDRAB時APACHE II評分：17分。

表2 非頭孢哌酮/舒巴坦組及頭孢哌酮/舒巴坦組治療XDRAB情況

三、單因素分析

對XDRAB感染預后危險因素進行單因素分析，結果發現28個因素為XDRAB感染預后危險因素(見表3)。

表3 XDRAB感染預后危險因素的單因素分析

續表3

續表3

四、Logistic回歸多因素分析

將單因素篩選得到的28個變量進行賦值，賦值方法：連續性變量中白蛋白及血紅蛋白≤分割點賦值為1，>分割點賦值為0，其余變量≥分割點賦值為1，<分割點賦值為0；非連續性變量中，感染后未使用頭孢哌酮/舒巴坦賦值為1，使用頭孢哌酮/舒巴坦賦值為0，其余變量，“是”賦值為1，“否”賦值為0。將這些變量納入多元Logistic逐步回歸進行多因素分析，最終篩選出8個獨立危險因素，結果顯示：年齡≥65歲、合并心功能不全、住院期間有創通氣、住院期間聯合抗真菌藥物、感染時CRP≥184.63 mg/L、住院期間谷丙轉氨酶(最大值)≥141U/L、住院期間尿素氮(最大值)≥14.3 mmol/L為影響XDRAB感染預后的獨立危險因素，感染XDRAB后抗生素使用持續時間≥6天是XDRAB感染預后的獨立保護因素(見表4)。

表4 XDRAB感染預后危險因素的Logistic回歸分析

討 論

國內外已有大量有關DRAB感染預后的研究，但對XDRAB感染預后研究不多。本研究通過收集157例感染XDRAB患者的臨床資料進行回顧性分析，157例中116例為下呼吸道感染(其中19例合并其他部位感染)，占73.89%，感染最常見的部位為肺部，這與文獻報道相一致[1]。本研究中XDRAB感染患者的死亡率為42.68%，文獻報道的XDRAB感染患者的死亡率為7.14%[4]～71.05%[5]，不同的研究死亡率差別較大，這可能與不同國家、地區，病情嚴重程度，樣本量大小，感染部位等有關。我們運用單因素分析和多因素logisitc回歸對感染XDRAB的患者預后進行分析，發現年齡≥65歲、合并心功能不全、住院期間有創通氣、住院期間聯合抗真菌藥物、感染XDRAB時CRP≥184.63μg/L、住院期間谷丙轉氨酶(最大值)≥141U/L、住院期間尿素氮(最大值)≥14.3 mmol/L為影響XDRAB感染預后的獨立危險因素，而感染XDRAB后抗生素使用持續時間≥6天是XDRAB感染預后的獨立保護因素。

有研究顯示，APACHEⅡ、糖皮質激素治療(潑尼松龍≥20 mg/d，持續時間≥7天)為DRAB感染預后獨立危險因素[4,6]。喬智灝[7]研究報道APACHEⅡ、有創機械通氣時間，為XDRAB感染預后獨立危險因素。梁大勝等[8]研究報道APACHEⅡ評分高、低白蛋白血癥、器官衰竭數目≥2個，是XDRAB肺部感染患者預后不良因素。但本研究未發現這些指標與預后相關。

在本研究中高齡為一項預后危險因素，這可能因為隨著年齡增大：(1)咳嗽反射差，細菌易在呼吸道中繁殖，且定植菌易轉變為感染菌；(2)老年人基礎疾病多，多器官功能減退；(3)機體免疫力低下，營養狀況差；(4)并發癥多；(5)缺乏特異性癥狀和體征導致抗感染治療延遲等，這些特點導致高齡成為預后不良因素之一，這與Uwingabiye J等[5]的研究一致。

杭欣[9]等報道PCT與預后有關，由于本研究中PCT值缺失較多，故無法分析，但我們的研究發現另一炎癥指標CRP增高(感染時≥184.63 mg/L)提示預后不良，這可能與CRP反映感染嚴重程度有關，CRP越大感染越嚴重，故預后差。本研究還發現心功能不全、住院期間谷丙轉氨酶≥141U/L、住院期間尿素氮≥14.3 mmol/L為XDRAB感染預后不良因素，以上三個變量說明患者存在心、肝、腎功能不全，表明身體狀態差，體質弱，抵御細菌能力差，且肝腎功能不全時引起抗感染藥物治療不良反應大，故預后不良。

住院期間有創通氣為另一項預后危險因素。有創通氣患者存在嚴重呼吸衰竭，且往往基礎疾病重、合并多器官衰竭；此外，長時間有創通氣可破壞呼吸道屏障，降低防御功能，引起呼吸機相關性肺炎(Ventilator-associated pneumonia，VAP)。國外有文獻報道VAP的死亡率約為24%～50%，若為多重耐藥菌感染，死亡率可高達76%[10]。

Uwingabiye J等[5]對DRAB患者的研究發現經驗性抗感染治療時間(>5天)及培養出DRAB后使用抗AB抗生素治療持續時間與預后不良無關。而我們通過多因素Logistic回歸分析發現感染XDRAB后抗生素持續使用時間在生存組和死亡組間存在統計學差異，且感染XDRAB后抗生素持續使用時間≥6天是預后保護因素。周文杰等[11]研究發現存活組抗AB抗生素治療開始時間明顯早于死亡組，抗生素治療持續時間明顯長于死亡組，多因素分析顯示抗生素治療開始時間及持續時間為AB感染的獨立預后因素。另外Garnacho-Montero J等[12]的一項前瞻性、多中心、以醫院為基礎的隊列研究發現，適當的經驗性抗生素治療和AB分子分型為ST79是AB感染患者死亡的保護因素。早在2005年Garnacho-Montero J等就發現足量經驗性抗生素治療是一個保護因素(OR=0.067)[13]。Xiao D等[4]則報道抗生素使用對預后無顯著影響，這可能與樣本量少有關(n=37)。綜合我們及其他學者的研究，我們認為，臨床上在治療XDRAB感染時應給予及時、合理、足量的抗感染治療，療程不宜短于6天，長程治療可改善預后。

Papadimitriou-Olivgeris M等[14]通過單因素分析發現萬古霉素(單獨使用對陰性桿菌無效)聯合多粘菌素為感染耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌(Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB)預后保護因素(P=0.044)。有研究表明萬古霉素聯合多粘菌素對XDRAB有效[15]。但Garnacho-Montero J等[16]研究發現多粘菌素聯合萬古霉素治療CRAB與單獨使用多粘菌素相比，臨床治愈率、微生物學根除率和死亡率相似，多粘菌素聯合萬古霉素組急性腎損傷發生率較高(P=0.04)，大大增加了腎衰竭風險。本研究中無使用多粘菌素病例，故無法證實萬古霉素聯合多粘菌素是否是XDRAB感染預后的保護因素。

目前尚未有研究發現感染XDRAB患者聯合抗真菌藥物治療為預后不良因素。本研究發現住院期間聯合抗真菌藥物為預后不良因素之一，而真菌感染/定植與預后無關。依據我國相關指南[17-18]對本研究中61例使用了抗真菌藥物的患者進行分析發現，61例中臨床診斷13例，擬診20例，不能診斷28例，分離出的真菌主要為念珠菌。念珠菌為條件致病菌，定植于人體與外界相通的各個器官, 因此自痰液或支氣管分泌物、尿液、糞便中檢出念珠菌多為定植，而有些臨床醫師往往將這些標本培養出念珠菌作為診斷念珠菌感染的唯一依據，從而導致過度治療的現象。本研究發現28例不能診斷真菌病的患者給予了抗真菌治療，存在過度使用抗真菌藥物的情況。在應用抗真菌藥物的61例患者中，27例在使用抗真菌藥物后出現肝腎功能損傷，這27例患者死亡23例(85.19%)，明顯高于無不良反應組(35.29%)。由此我們推測聯合抗真菌藥物治療導致預后不良可能與濫用抗真菌藥物引起不良反應有關，有無其他機制有待進一步研究。總之，在臨床工作中要注意正確診斷真菌感染，合理應用抗真菌藥物，以提高患者的生存率。

目前治療XDRAB感染常用兩藥聯合方案(以舒巴坦或含舒巴坦的復合制劑為基礎的聯合、以多黏菌素E為基礎的聯合、以替加環素為基礎的聯合)，甚至三藥聯合方案。國內較多采用以頭孢哌酮/舒巴坦為基礎的聯合方案。臨床有頭孢哌酮/舒巴坦聯合米諾環素或多西環素治療成功病例[1]，但仍需大樣本臨床隨機試驗證實。石巖[19]等報道頭孢哌酮/舒巴坦聯合米諾環素治療XDRAB感染患者有效率為62.34%(48/77)，但細菌清除率低(36/77)。康健[20]等報道頭孢哌酮/舒巴坦聯合替加環素治療XDRAB肺炎患者有效率(20/26)高于頭孢哌酮/舒巴坦聯合亞胺培南(11/26)。Qin Y等[21]體外試驗發現大劑量頭孢哌酮/舒巴坦(與替加環素等劑量)聯合替加環素治療XDRAB時，可提高替加環素對XDRAB抗菌活性。在我們的研究中有39例采用以頭孢哌酮/舒巴坦為基礎的聯合治療方案，死亡率為58.97%(23/39)，其中頭孢哌酮/舒巴坦聯合米諾環素/多西環素/替加環素死亡率為70%(7/10)，高于文獻報道數值，Logistic回歸多因素分析未發現以頭孢哌酮/舒巴坦為基礎的聯合對患者預后有影響，這可能與頭孢哌酮/舒巴坦的使用劑量不足有關，39例聯合頭孢哌酮/舒巴坦的患者中頭孢哌酮/舒巴坦劑量僅21例達到了指南推薦要求(3 g，q8 h或3 g，q6 h)[1]，劑量達標組死亡率52.38%(11/21)，劑量不足組死亡率66.67%(12/18)，雖未達統計學差異，但劑量不足組的死亡率較高，無統計學差異的原因可能與樣本量少有關。因此在治療XDRAB感染時應給予高劑量頭孢哌酮/舒巴坦治療，這可能有助于降低死亡率。

本研究不足之處：1)本研究為回顧性研究，導致某些信息采集缺失，存在一定缺陷；2)由于樣本量有限而分析變量因素較多，因此，在對預后危險因素進行分析時存在一定的局限性；3)本研究僅局限于1家醫院，不同醫院影響預后的因素可能不同。因此我們的研究結論尚需大樣本量、多中心的前瞻性臨床試驗以及隨機對照研究來進一步證實。

結 論

近年來，XDRAB感染患者不斷增加，感染XDRAB后臨床治療困難，患者整體預后差、死亡率高。我們的研究通過logistic回歸多因素分析發現，年齡≥65歲、合并心功能不全、住院期間有創通氣、住院期間聯合抗真菌藥物、感染時CRP≥184.63 mg/L、住院期間谷丙轉氨酶≥141U/L、住院期間尿素氮≥14.3 mmol/L為影響XDRAB感染預后的獨立危險因素，而感染XDRAB后抗生素使用持續時間≥6天是XDRAB感染預后的獨立保護因素。因此，適當延長抗生素治療時間、避免抗真菌藥物濫用、減少并發癥發生，有利于改善患者預后。