慢性阻塞性肺疾病頻發加重表型患者危險因素分析

施靜 羅勇，2

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種常見的、多發的呼吸道疾病。慢阻肺表型研究越來越受到關注，尤其是“頻發急性加重型慢阻肺”(frequent exacerbator phenotype)已被獨立地列為慢阻肺的一種重要的臨床表型[1]，其生活質量更低，住院次數多，而且肺功能損害嚴重，疾病進展較快，預后差，死亡風險大[2-3]。根據國內外研究者對頻發急性加重型慢阻肺的定義[4]，綜合急性加重發作頻率，將“慢性阻塞性肺疾病患者在12個月內因急性加重住院2次或以上，且兩次急性加重間隔至少4周或從本次急性加重開始至下次急性加重開始間隔至少6周”定義為頻發急性加重型慢阻肺。而影響慢阻肺急性發作頻發的長期暴露因素有哪些？目前國內尚缺乏相關研究。因此進一步深入探討誘發慢阻肺患者急性發作的危險因素，更好的對潛在的慢阻肺頻發加重表型患者進行早期干預，是我們研究的重點。通過對納入研究的51名慢阻肺頻發急性加重表型患者出院后進行為期1年的隨訪，觀察患者隨訪1年內再次急性加重的次數，通過對基線資料中患者的長期暴露因素進行統計分析，探索影響慢阻肺頻發急性加重表型患者頻發急性加重的可能危險因素，以提高對疾病的認識，早期識別與干預，促進制定更加合理的臨床治療規范和預防措施，更加有效地管理和預防慢阻肺患者頻發急性加重。

資料與方法

一、一般資料及隨訪

收集2016年01月至2017年01月在上海交通大學醫學院附屬新華醫院崇明分院呼吸科住院患者中被診斷為慢阻肺急性加重期的患者，根據患者急性加重發作頻率，納入51例頻發急性加重表型患者并隨訪1年，其中男性39例，女性12例，平均年齡(74.53±7.15)歲。首先確認出院后至少2周的穩定狀態，每個月對患者進行電話隨訪，每2個月每位患者固定時間去醫院隨訪，或者癥狀加重時入院就診。隨訪期間，呼吸系統治療藥物均按既往方案，不作任何改變。

二、入組條件

為了更好地評估慢阻肺頻發急性加重表型患者急性加重的次數及程度對疾病進程的影響，尋找可能影響慢阻肺頻發加重的長期暴露因素，此研究中將慢阻肺急性加重定義為“慢阻肺中重度急性加重需入院治療的患者”，在1年隨訪期間的患者中-重度急性加重發作記錄和評估由兩名呼吸科專科醫師獨立完成。根據隨訪結果，按照患者隨訪1年內因中重度急性加重入院治療的次數分為以下三組：

(1)1年內急性加重0次：包括隨訪1年未發生任何急性加重的患者以及發生輕度或中度急性加重，可自行緩解，或至門診調整治療方案后癥狀可緩解的。

(2)1年內急性加重1次：指隨訪1年內發生過1次中重度急性發作，且入院治療的患者。

(3)1年內急性加重≥2次：指隨訪1年內發生過2次或2次以上中度或重度急性發作，且入院治療的患者。

三、方法

(1)基線資料收集：所有患者入院時均詳細收集患者年齡、性別、吸煙史、家族史、藥物使用史等病史資料。入院時入組時測量血壓，并囑當晚12點后禁食水，并于次日清晨測量空腹身高、體重，腰圍等。患者入院時詳細詢問患者病史，根據癥狀體征結合實驗室、影像學檢查等指標，綜合評估患者有無冠心病、高血壓病、糖尿病、心功能不全、腎功能不全、房顫、腦梗死、胃食管反流病等共患疾病。

(2)CAT評分：采用經典的CAT量表問卷對慢阻肺穩定期患者進行慢性阻塞性肺病評估測試(COPD Assessment Test, CAT)評分，用來評估患者疾病情況。評分0～10分認為疾病輕微，評分11～20分認為疾病中等，評分21～30分認為疾病嚴重評分31～40分認為疾病非常嚴重。所有患者均獨立完成本問卷，完成過程中不要詢問其他人或參考別人意見。

(3)生化檢測及肺功能檢查：所有患者入院時均于我院肺功能室行肺功能檢查。入院后囑當晚12點后禁食水，留取清潔中段尿行尿液常規檢查，并抽取空腹肘靜脈血送入我院檢驗科測定空腹血糖(FPG)以及總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)、肝腎功能等生化指標檢測；行血常規檢測，比較各組間白細胞總數(WBC)、中性粒細胞百分比(N%)、嗜酸性粒細胞數(Eos)等血象變化；測定血清中降鈣素原(PCT)、C反應蛋白(CRP)等炎癥相關指標變化；患者于入院時未吸氧狀態下，于股動脈處抽取動脈血檢測動脈血氣分析變化。

四、統計學處理

應用SPSS 19.0軟件對數據進行整理及統計指標的分析計算。采用平均數作為統計分析界值(年齡和體重指數的平均數分別為77歲和22kg/m2，CAT評分的平均數是14)，將三組患者按照年齡、性別、BMI、有無吸煙史、有無高血壓、有無糖尿病、CAT評分高低、有無規律服用ICS、以及肺功能FEV1pred<50%分為不同的亞組，采用卡方檢驗比較不同亞組患者1年隨訪期內急性加重≥2次的發生比例。采用二分類和多項分類logistic回歸分析評估影響急性加重發生的危險因素。P<0.05則認為差異具有統計學意義。

結 果

一、隨訪1年后患者頻發加重次數的比例及基線資料特點

隨訪1年內慢阻肺頻發急性加重患者中，1年內發生2次或2次以上急性加重的患者19人(37.3%)，發生1次急性加重的患者14人(29.4%)，未發生急性加重的患者18人(35.3%)。

對患者隨訪1年內按照急性加重的次數分為急性加重1次和急性加重≥2次兩組，對患者首次入院的病史資料和生化檢測數據進行統計分析發現，急性加重≥2次組平均年齡及吸煙患者比例明顯高于急性加重1次組，體重指數(BMI)較急性加重1次組明顯偏低，差異均具有統計學意義(均P<0.05)；兩組患者中男性比例均較高。急性加重≥2次的CAT評分也明顯高于急性加重1次組(P<0.05)，FEV1預測值(%)也要明顯低于急性加重1次組(P<0.05)(見表1)。

表1 隨訪1年后兩組患者首次入院的基線資料特點

二、比較隨訪1年后不同亞組急性加重≥2次發生率的比較

采用平均數作為統計分析界值(年齡和體重指數的平均數分別為77歲和22kg/m2，CAT評分的平均數是14)，將隨訪患者按照年齡、性別、BMI、有無吸煙史、有無高血壓、有無糖尿病、CAT評分高低、有無規律服用ICS、以及肺功能FEV1pred<50%分為不同的亞組，比較不同亞組患者1年隨訪期內發生兩次或兩次以上急性加重的發生率，經統計分析發現：頻發組年齡≥77歲以上患者發生兩次或兩次以上急性加重比例，明顯高于年齡低于77歲的患者，差異具有統計學意義(χ2=7.626,P=0.006)；頻發組急性加重≥2次的男性患者，明顯多于女性患者(χ2=10.737,P=0.001)；另外頻發組BMI≤22kg/m2的患者隨訪1年內再次頻發加重的比例也要明顯高于BMI>22kg/m2的患者(χ2=6.356,P=0.012)；進一步按CAT評分≥14分將頻發組分為兩個亞組，高CAT評分組再發頻發加重的患者比例要明顯高于低CAT組(χ2=10.731,P=0.001)；同時低FEV1pred組頻發加重的比例要明顯高于高FEV1pred組(χ2=9.317,P=0.002)，差異具有統計學意義(見表2)。

表2 隨訪1年后不同亞組急性加重≥2次發生率的比較

三、二分類logistic回歸分析影響慢阻肺頻發加重表型患者再次頻發加重的基線資料特點

以再發急性加重為因變量，通過二分類logistic回歸對兩組間基線資料進行危險度分析，高齡(年齡≥77歲)對急性加重≥1次和急性加重≥2次的OR[95%CI]分別為: 1.95[1.25～3.44]和2.18[1.78～4.35]，男性患者慢阻肺急性加重的傾向明顯要高于女性患者{OR[95%CI]：1.77(1.28～3.74)和1.46(1.36～5.77)}；而且我們的研究還發現：患者有吸煙史且尚未戒煙對急性加重≥1次和急性加重≥2次的OR[95%CI]分別為：2.67[1.38～5.25]和1.39[1.16～3.58]；CAT≥14分對急性加重≥1次和急性加重≥2次的OR[95%CI]分別為：7.42 (2.52～19.7)、5.80(3.78～15.75)；FEV1pred<50%對急性加重≥1次和急性加重≥2次的OR[95%CI]分別為：4.80(2.78～9.25)以及5.51(3.18～13.25)。(見表3)。

表3 二項分類logistic回歸分析再發急性加重慢阻肺患者的基線資料特點

四、logistic回歸分析影響慢阻肺患者再次頻發加重的獨立危險因素

通過logistic回歸探索影響慢阻肺頻發加重表型患者再次頻發加重的獨立危險因素，結果顯示，CAT≥14分對急性加重≥1次和急性加重≥2次的OR值[95%CI]分別為：5.12 (2.52～11.7)、2.53 (1.17～6.3)；FEV1pred<50%對急性加重≥1次和急性加重≥2次的OR值[95%CI]分別為16.6 (3.37～65)、8.69 (1.68～47.1)(見表4，5)

討 論

在慢阻肺患者的臨床管理中，頻發急性加重表型往往具有較高的住院率及死亡率，因此需要給與足夠的重視[5-6]。既往一項研究結果表明，相比非頻發型慢阻肺患者，頻發型患者往往具有肺功能較差、健康相關生活質量評分較低、多有胃食管反流病史、較強的炎癥反應等特征[7]，提示肺功能、健康相關生活質量評分較低、胃食管反流病史、炎癥反應等指標可能是慢阻肺患者急性加重的危險因素。然而影響國內慢阻肺患者頻發急性加重的危險因素有哪些，目前尚不是十分清楚。本研究中我們發現51名頻發急性加重慢阻肺患者中1年內發生2次或2次以上急性加重的患者19人(37.3%)，發生1次急性加重的患者為14人(29.4%)，未發生急性加重的患者為18人(35.3%)；由此可見，既往有過慢阻肺頻發急性加重患者，仍有較高的概率再發頻發急性加重，因此對患者急性加重的危險因素判斷尤其重要。

表4 logistic回歸分析再發急性加重≥1次慢阻肺患者的基線資料特點

表5 logistic回歸分析再發急性加重≥2次慢阻肺患者的基線資料特點

一項來自英國的臨床研究表明：頻發型慢阻肺特征包括改良呼吸困難指數評分(mMRC)較高、FEV1%預計值較低、往往伴隨心血管疾病、抑郁、骨質疏松等疾病，并且女性作為一項獨立的危險因素會增加慢阻肺患者急性加重發作風險[8-9]。然而我們的研究發現年齡≥77歲、低BMI(BMI≤22kg/m2)、高CAT評分組(CAT≥14分)、以及低FEV1pred(<50%)患者發生兩次或兩次以上急性加重比例明顯增高，提示高齡、低BMI、CAT≥14分、FEV1pred<50%均可能是誘發慢阻肺患者急性加重的危險因素，提示CAT評分及肺功能水平也可能是影響慢阻肺患者急性加重的暴露因素。不同的是，在我們研究中發現，急性加重1次和急性加重≥2次，兩組患者中男性比例均較高，提示男性有可能是影響慢阻肺急性加重的重要因素，而非女性。

通過二分類logistic回歸分析研究發現年齡≥77歲、男性、未戒煙、CAT≥14分以及FEV1pred<50%均可能是慢阻肺急性加重的危險因素，進一步通過多項分類logistic回歸分析發現CAT≥14分以及FEV1pred<50%可能是影響慢阻肺患者頻發急性加重的獨立危險因素。同樣來自日本的一項前瞻性研究也顯示：FEV1pred<50%可能是慢阻肺頻發急性加重的獨立危險因素[10]，與我們的結果相似。另外在我們的研究中發現，規律服用ICS患者頻發加重的比例略低于不規律服用ICS患者，盡管差異無統計學意義，受限于樣本量的局限性，不規律服用ICS也可能是影響慢阻肺患者急性加重的重要暴露因素。而且慢阻肺管理指南中也推薦中重度慢阻肺患者、頻發型慢阻肺患者且使用LABA癥狀控制不佳的患者長期吸入ICS[11-12]。

綜上所述，頻發加重慢阻肺患者未來1年再次頻發加重的比例仍較高。年齡≥77歲、BMI≤22kg/m2、男性、未戒煙、CAT≥14分以及FEV1pred<50%均可能是慢阻肺急性加重的危險因素，而CAT≥14分、FEV1pred<50%為慢阻肺患者發生急性加重的獨立危險因素。