手術(shù)后中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例及血小板/淋巴細(xì)胞比例與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的相關(guān)性

王天辰 秦克秀 王榮 卜麗佳

2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告指出[1]肺癌是目前全世界發(fā)病率及死亡率位居首位的惡性腫瘤類型。2019年NCCN指南建議對部分早中期患者應(yīng)積極給予外科手術(shù)治療，但采取上述治療措施后，患者的生存期仍不能令人滿意。因此，發(fā)現(xiàn)與手術(shù)后NSCLC患者預(yù)后相關(guān)的影響因素，可協(xié)助臨床進(jìn)一步篩選出高風(fēng)險(xiǎn)患者，給予及時(shí)有效的綜合治療策略，改善這部分患者遠(yuǎn)期生存。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2009年12月22日至2012年12月31日在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診并手術(shù)的138例NSCLC患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：1)所有患者均完成肺葉切除聯(lián)合肺門、縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌，且術(shù)后僅行輔助化療及晚期姑息性化療；2)18周歲≤年齡<80周歲；3)無其他腫瘤病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)為既往肺癌復(fù)發(fā)；2)圍手術(shù)期輸血史，放療史；3)有系統(tǒng)性炎癥病證據(jù)者。最終138人納入本研究。本研究隨訪日期截止2019年12月31日，79人死亡，59人生存。總生存時(shí)間為手術(shù)日至死亡日或隨訪截止日之間隔。

二、統(tǒng)計(jì)資料

術(shù)前NLR及PLR均由術(shù)前7天內(nèi)血常規(guī)計(jì)算； 為避免手術(shù)造成應(yīng)激反應(yīng)對影響結(jié)果，術(shù)后NLR及PLR由術(shù)后1個(gè)月以上首次血常規(guī)計(jì)算。

應(yīng)用SPSS 23.0版本進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。由于目前對于NLR及PLR界值并無統(tǒng)一規(guī)定，本研究選擇NLR及PLR中位數(shù)作為高低分組界值[11]；應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較研究中連續(xù)變量，應(yīng)用卡方檢驗(yàn)比較分類變量，使用Kaplan-Meier曲線及Log-rank進(jìn)行單因素分析，應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型確定其對總生存率(Overall survival，OS)的獨(dú)立預(yù)測價(jià)值。P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本研究中NLR臨界值,術(shù)前為2.28，術(shù)后為2.05；PLR臨界值術(shù)前為138.00，術(shù)后為122.38。根據(jù)NLR及PLR臨界值可將138名非小細(xì)胞肺癌患者分為兩組，具體為：術(shù)前NLR<2.28及NLR≥2.28；術(shù)前PLR<138.00和PLR≥138.00；術(shù)后NLR<2.05及NLR≥2.05；術(shù)后PLR<122.38和PLR≥122.38。

一、手術(shù)前后NLR及PLR與DFS之間相關(guān)性

針對手術(shù)前、后NLR與DFS間關(guān)系進(jìn)行分析。所有患者1、3、5年DFS分別為83.3%、66.6%、44.9%(表1)。再分別計(jì)算術(shù)前NLR高、低值組，術(shù)后NLR高、低值組1、3、5年DFS。結(jié)果示術(shù)前或術(shù)后NLR高值組患者1、3、5年無病生存率均明顯低于NLR低值組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.049；P<0.001)(圖1,2)。

第一時(shí)間行動、及時(shí)救助、強(qiáng)力發(fā)聲……本是海外領(lǐng)事保護(hù)工作的正常甚至超預(yù)期完成，但中國的互聯(lián)網(wǎng)輿論場上，我們又看到了什么呢？

表1 可手術(shù)NSCLC患者1/3/5年無病生存率及總生存率(%)

分析手術(shù)前、后PLR與DFS之間關(guān)系發(fā)現(xiàn)，僅術(shù)后PLR高值組患者1、3、5年無病生存率明顯低于PLR低值組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)(圖3)；術(shù)前PLR高低值組患者DFS并無顯著差異(P=0.403)。

二、手術(shù)前后NLR及PLR與OS之間相關(guān)性

研究NLR與患者OS之間關(guān)系，可以得到DFS相似的結(jié)果。所有患者1、3、5年OS生存率分別為95.7%、76.9%、65.9%(表1)。術(shù)前或術(shù)后NLR高值組1、3、5年總生存率均差于NLR低值組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005；P<0.001)(圖4,5)。

圖1 NSCLC患者術(shù)前NLR≥2.28組和NLR<2.28組DFS的生存分析函數(shù)

圖2 NSCLC患者術(shù)后NLR≥2.05組和NLR<2.05組DFS的生存分析函數(shù)

圖3 NSCLC患者術(shù)后PLR≥122.38組和PLR<122.38組DFS的生存分析函數(shù)

圖4 NSCLC患者術(shù)前NLR≥2.28組和NLR<2.28組OS的生存分析函數(shù)

圖5 NSCLC患者術(shù)后NLR≥2.05組和NLR<2.05組OS的生存分析函數(shù)

分析手術(shù)前、后PLR與OS之間關(guān)系，僅術(shù)后PLR高值組與低值組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)(圖6)，術(shù)前PLR兩組間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.938)。

三、亞組分析

進(jìn)一步對NLR進(jìn)行亞組分析，將138名患者根據(jù)兩次NLR結(jié)果分為兩組：1) NLR術(shù)后較術(shù)前升高組；2) NLR術(shù)后較術(shù)前下降組。NLR升高組1、3、5年OS生存率分別為88.2%、70.6%、58.8%；NLR下降組1、3、5年OS生存率分別為100%、80.5%、70.2%。結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.024)(圖7)。

圖6 NSCLC患者術(shù)后PLR≥122.38組和PLR<122.38組OS的生存分析函數(shù)

圖7 NSCLC患者NLR術(shù)后上升組和下降組OS的生存分析函數(shù)

對PLR亞組分析，將PLR結(jié)果分為兩組：1) PLR術(shù)后較術(shù)前升高組；2) PLR術(shù)后較術(shù)前下降組。PLR升高組1、3、5年OS生存率分別為95.2%、82.3%、67.7%；PLR下降組1、3、5年OS生存率分別為96.1%、72.4%、64.5%，結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.888)。

綜合分析術(shù)后NLR及PLR發(fā)現(xiàn)：術(shù)后NLR、PLR處于高值組的患者總生存時(shí)間明顯較術(shù)后NLR、PLR處于低值組短，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(圖8)。

圖8 NSCLC患者綜合術(shù)后NLR及術(shù)后PLR與OS的生存分析函數(shù)

四、單因素及多因素分析

對所有入組患者臨床數(shù)據(jù)按性別、年齡、吸煙史、飲酒史、病理類型、T分期、N分期、術(shù)前NLR高低、術(shù)后NLR高低、NLR變化、術(shù)前PLR高低、術(shù)后PLR高低、PLR變化與NSCLC患者OS之間關(guān)系進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR高低、術(shù)后NLR高低、術(shù)后NLR變化及術(shù)后PLR高低有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 NSCLC患者無病生存時(shí)間及總生存時(shí)間的單因素分析

進(jìn)一步將上述單因素分析中對OS有意義的因素納入多因素分析，結(jié)果提示吸煙狀態(tài)(P=0.001)、淋巴結(jié)分期(P=0.001)、術(shù)前NLR高低(P=0.009)、術(shù)后NLR高低(P=0.009)、術(shù)后PLR高低(P=0.049)是手術(shù)后NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素(見表3)。

表3 影響患者OS的多因素分析

討 論

很多證據(jù)顯示炎癥能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，而腫瘤又會誘發(fā)炎癥產(chǎn)生，形成“滾雪球”效應(yīng)[12]。在食管癌[13]、非小細(xì)胞肺癌[14]、乳腺癌[15]、結(jié)直腸癌[16]等腫瘤中已有很多研究證實(shí)術(shù)前NLR及PLR是預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素。兩者依血常規(guī)結(jié)果即可獲取，是一種簡便、低成本的評估指標(biāo)。本研究首次關(guān)注術(shù)后NLR、PLR及他們手術(shù)前后變化對NSCLC患者遠(yuǎn)期預(yù)后的意義。

中性粒細(xì)胞和血小板，通過促進(jìn)腫瘤浸潤新生血管生成、激活NF-kB通路抑制腫瘤細(xì)胞凋亡等多種途徑促進(jìn)腫瘤生長[17-20]。淋巴細(xì)胞通過致敏階段產(chǎn)生細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞壞死或凋亡，從而抑制腫瘤組織生長[21-22]。NSCLC患者體內(nèi)NLR、PLR根據(jù)腫瘤負(fù)荷及免疫應(yīng)激狀態(tài)處于不斷變化中。經(jīng)手術(shù)切除后腫瘤負(fù)荷明顯減輕，對免疫及炎癥反應(yīng)刺激作用去除，同時(shí)經(jīng)充分恢復(fù)，創(chuàng)傷刺激作用消除，免疫及炎癥反應(yīng)重新達(dá)到平衡，因而術(shù)后NLR、PLR及它們手術(shù)前后變化，能更好地反映免疫及炎癥動態(tài)關(guān)系，可能為腫瘤患者預(yù)后預(yù)測及治療方案的選擇提供了指導(dǎo)依據(jù)。近年來，靶向治療及免疫治療是腫瘤治療研究的熱點(diǎn)話題，Suh K.J.和Hiren Mandaliya的研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用免疫治療藥物，如：PD-1，改變患者體內(nèi)免疫微環(huán)境后，也可以觀察到NLR、PLR在病情進(jìn)展的患者中顯著升高[23-24]。

本文重點(diǎn)觀察手術(shù)對NLR及PLR的影響與預(yù)后的關(guān)系。對納入研究的患者臨床特征進(jìn)行分析，僅患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期有差異，其余特征均無顯著差異，各組基線基本平衡。可以發(fā)現(xiàn)在手術(shù)解除腫瘤組織對機(jī)體刺激作用后，術(shù)后NLR高、術(shù)后PLR高以及術(shù)后NLR較術(shù)前進(jìn)一步升高與NSCLC患者DFS、OS短相關(guān)，提示患者體內(nèi)可能有亞臨床轉(zhuǎn)移灶存在，持續(xù)刺激機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)發(fā)生。

術(shù)前NLR不是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但術(shù)前NLR低值組相對高值組患者OS存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，低值組生存時(shí)間明顯較長(P<0.05)。術(shù)后NLR處于高值組，說明患者手術(shù)后體內(nèi)促進(jìn)腫瘤因素相對抑制因素強(qiáng)烈，數(shù)據(jù)分析結(jié)果亦說明術(shù)后NLR高值組預(yù)后較低值組差，是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。進(jìn)一步分析NLR變化時(shí)發(fā)現(xiàn)，其也是OS的獨(dú)立預(yù)測因素，術(shù)后NLR較術(shù)前升高預(yù)示不良預(yù)后(P<0.05)。

分析PLR與預(yù)后的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PLR高低與患者預(yù)后無明顯相關(guān)性，僅術(shù)后PLR高值組預(yù)后明顯差于低值組，是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。但2019年Hiren Mandaliya的研究指出，術(shù)前PLR與NSCLC患者預(yù)后相關(guān)[24]。分析結(jié)果產(chǎn)生差異的原因，可能與本文中：①納入統(tǒng)計(jì)的患者年齡跨度較大，免疫功能對腫瘤組織刺激作用反應(yīng)差異較大；②對術(shù)前PLR臨界值選取有關(guān)。在亞組分析中，PLR變化與患者生存時(shí)間之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于PLR變化同時(shí)受術(shù)前后，PLR影響造成的。

根據(jù)上述結(jié)果，術(shù)后NLR和PLR均與NSCLC患者不良預(yù)后相關(guān)，故本研究進(jìn)一步探索綜合觀察術(shù)后NLR、PLR時(shí)，患者預(yù)后的變化情況。可以發(fā)現(xiàn)術(shù)后NLR、PLR均屬高值組的患者總生存時(shí)間明顯差于NLR、PLR均屬低值組患者(P<0.05)。

本研究結(jié)果提示，對于一部分?jǐn)M行術(shù)后輔助化療的病人，臨床上可關(guān)注其術(shù)后NLR及PLR，擬定更適于患者的輔助治療方案。患者術(shù)后NLR、PLR能反映手術(shù)去除腫瘤組織刺激后，機(jī)體免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)重新恢復(fù)平衡后的狀態(tài)，可能更為準(zhǔn)確地反應(yīng)機(jī)體與腫瘤之間促進(jìn)和抑制的相互作用關(guān)系。對于那些術(shù)后NLR、PLR較高的患者，即使是TNM分期較早，也應(yīng)嘗試給予更為積極的放、化療方案，可能可以幫助這部分患者降低疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

術(shù)后NLR和PLR作為簡便、廉價(jià)、易獲取的反映機(jī)體炎癥-免疫平衡狀態(tài)的指標(biāo)，對NSCLC患者遠(yuǎn)期預(yù)后有重要預(yù)測價(jià)值。本研究仍然存在一定不足：回顧性、小樣本研究，結(jié)果仍需進(jìn)一步行前瞻性、大樣本、多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)。