手術后中性粒細胞/淋巴細胞比例及血小板/淋巴細胞比例與非小細胞肺癌患者預后的相關性

王天辰 秦克秀 王榮 卜麗佳

2018年全球癌癥統計報告指出[1]肺癌是目前全世界發病率及死亡率位居首位的惡性腫瘤類型。2019年NCCN指南建議對部分早中期患者應積極給予外科手術治療，但采取上述治療措施后，患者的生存期仍不能令人滿意。因此，發現與手術后NSCLC患者預后相關的影響因素，可協助臨床進一步篩選出高風險患者，給予及時有效的綜合治療策略，改善這部分患者遠期生存。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2009年12月22日至2012年12月31日在安徽醫科大學第一附屬醫院確診并手術的138例NSCLC患者。入選標準：1)所有患者均完成肺葉切除聯合肺門、縱隔淋巴結清掃術，經術后病理證實為非小細胞肺癌，且術后僅行輔助化療及晚期姑息性化療；2)18周歲≤年齡<80周歲；3)無其他腫瘤病史。排除標準：1)為既往肺癌復發；2)圍手術期輸血史，放療史；3)有系統性炎癥病證據者。最終138人納入本研究。本研究隨訪日期截止2019年12月31日，79人死亡，59人生存。總生存時間為手術日至死亡日或隨訪截止日之間隔。

二、統計資料

術前NLR及PLR均由術前7天內血常規計算； 為避免手術造成應激反應對影響結果，術后NLR及PLR由術后1個月以上首次血常規計算。

應用SPSS 23.0版本進行數據處理。由于目前對于NLR及PLR界值并無統一規定，本研究選擇NLR及PLR中位數作為高低分組界值[11]；應用獨立樣本t檢驗比較研究中連續變量，應用卡方檢驗比較分類變量，使用Kaplan-Meier曲線及Log-rank進行單因素分析，應用COX比例風險模型確定其對總生存率(Overall survival，OS)的獨立預測價值。P<0.05認為有統計學意義。

結 果

本研究中NLR臨界值,術前為2.28，術后為2.05；PLR臨界值術前為138.00，術后為122.38。根據NLR及PLR臨界值可將138名非小細胞肺癌患者分為兩組，具體為：術前NLR<2.28及NLR≥2.28；術前PLR<138.00和PLR≥138.00；術后NLR<2.05及NLR≥2.05；術后PLR<122.38和PLR≥122.38。

一、手術前后NLR及PLR與DFS之間相關性

針對手術前、后NLR與DFS間關系進行分析。所有患者1、3、5年DFS分別為83.3%、66.6%、44.9%(表1)。再分別計算術前NLR高、低值組，術后NLR高、低值組1、3、5年DFS。結果示術前或術后NLR高值組患者1、3、5年無病生存率均明顯低于NLR低值組，差異具有統計學意義(P=0.049；P<0.001)(圖1,2)。

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表1 可手術NSCLC患者1/3/5年無病生存率及總生存率(%)

分析手術前、后PLR與DFS之間關系發現，僅術后PLR高值組患者1、3、5年無病生存率明顯低于PLR低值組，差異具有統計學意義(P=0.001)(圖3)；術前PLR高低值組患者DFS并無顯著差異(P=0.403)。

二、手術前后NLR及PLR與OS之間相關性

研究NLR與患者OS之間關系，可以得到DFS相似的結果。所有患者1、3、5年OS生存率分別為95.7%、76.9%、65.9%(表1)。術前或術后NLR高值組1、3、5年總生存率均差于NLR低值組，差異具有統計學意義(P=0.005；P<0.001)(圖4,5)。

圖1 NSCLC患者術前NLR≥2.28組和NLR<2.28組DFS的生存分析函數

圖2 NSCLC患者術后NLR≥2.05組和NLR<2.05組DFS的生存分析函數

圖3 NSCLC患者術后PLR≥122.38組和PLR<122.38組DFS的生存分析函數

圖4 NSCLC患者術前NLR≥2.28組和NLR<2.28組OS的生存分析函數

圖5 NSCLC患者術后NLR≥2.05組和NLR<2.05組OS的生存分析函數

分析手術前、后PLR與OS之間關系，僅術后PLR高值組與低值組之間差異具有統計學意義(P=0.008)(圖6)，術前PLR兩組間差異并無統計學意義(P=0.938)。

三、亞組分析

進一步對NLR進行亞組分析，將138名患者根據兩次NLR結果分為兩組：1) NLR術后較術前升高組；2) NLR術后較術前下降組。NLR升高組1、3、5年OS生存率分別為88.2%、70.6%、58.8%；NLR下降組1、3、5年OS生存率分別為100%、80.5%、70.2%。結果存在統計學意義(P=0.024)(圖7)。

圖6 NSCLC患者術后PLR≥122.38組和PLR<122.38組OS的生存分析函數

圖7 NSCLC患者NLR術后上升組和下降組OS的生存分析函數

對PLR亞組分析，將PLR結果分為兩組：1) PLR術后較術前升高組；2) PLR術后較術前下降組。PLR升高組1、3、5年OS生存率分別為95.2%、82.3%、67.7%；PLR下降組1、3、5年OS生存率分別為96.1%、72.4%、64.5%，結果并無統計學意義(P=0.888)。

綜合分析術后NLR及PLR發現：術后NLR、PLR處于高值組的患者總生存時間明顯較術后NLR、PLR處于低值組短，結果存在統計學意義(P<0.001)(圖8)。

圖8 NSCLC患者綜合術后NLR及術后PLR與OS的生存分析函數

四、單因素及多因素分析

對所有入組患者臨床數據按性別、年齡、吸煙史、飲酒史、病理類型、T分期、N分期、術前NLR高低、術后NLR高低、NLR變化、術前PLR高低、術后PLR高低、PLR變化與NSCLC患者OS之間關系進行單因素分析，發現術前NLR高低、術后NLR高低、術后NLR變化及術后PLR高低有統計學意義(P<0.05)(表2)。

表2 NSCLC患者無病生存時間及總生存時間的單因素分析

進一步將上述單因素分析中對OS有意義的因素納入多因素分析，結果提示吸煙狀態(P=0.001)、淋巴結分期(P=0.001)、術前NLR高低(P=0.009)、術后NLR高低(P=0.009)、術后PLR高低(P=0.049)是手術后NSCLC患者預后的獨立預測因素(見表3)。

表3 影響患者OS的多因素分析

討 論

很多證據顯示炎癥能促進腫瘤進展，而腫瘤又會誘發炎癥產生，形成“滾雪球”效應[12]。在食管癌[13]、非小細胞肺癌[14]、乳腺癌[15]、結直腸癌[16]等腫瘤中已有很多研究證實術前NLR及PLR是預后的獨立預測因素。兩者依血常規結果即可獲取，是一種簡便、低成本的評估指標。本研究首次關注術后NLR、PLR及他們手術前后變化對NSCLC患者遠期預后的意義。

中性粒細胞和血小板，通過促進腫瘤浸潤新生血管生成、激活NF-kB通路抑制腫瘤細胞凋亡等多種途徑促進腫瘤生長[17-20]。淋巴細胞通過致敏階段產生細胞毒性淋巴細胞識別腫瘤細胞，使腫瘤細胞壞死或凋亡，從而抑制腫瘤組織生長[21-22]。NSCLC患者體內NLR、PLR根據腫瘤負荷及免疫應激狀態處于不斷變化中。經手術切除后腫瘤負荷明顯減輕，對免疫及炎癥反應刺激作用去除，同時經充分恢復，創傷刺激作用消除，免疫及炎癥反應重新達到平衡，因而術后NLR、PLR及它們手術前后變化，能更好地反映免疫及炎癥動態關系，可能為腫瘤患者預后預測及治療方案的選擇提供了指導依據。近年來，靶向治療及免疫治療是腫瘤治療研究的熱點話題，Suh K.J.和Hiren Mandaliya的研究發現應用免疫治療藥物，如：PD-1，改變患者體內免疫微環境后，也可以觀察到NLR、PLR在病情進展的患者中顯著升高[23-24]。

本文重點觀察手術對NLR及PLR的影響與預后的關系。對納入研究的患者臨床特征進行分析，僅患者淋巴結轉移分期有差異，其余特征均無顯著差異，各組基線基本平衡。可以發現在手術解除腫瘤組織對機體刺激作用后，術后NLR高、術后PLR高以及術后NLR較術前進一步升高與NSCLC患者DFS、OS短相關，提示患者體內可能有亞臨床轉移灶存在，持續刺激機體免疫炎癥反應發生。

術前NLR不是OS的獨立危險因素，但術前NLR低值組相對高值組患者OS存在統計學差異，低值組生存時間明顯較長(P<0.05)。術后NLR處于高值組，說明患者手術后體內促進腫瘤因素相對抑制因素強烈，數據分析結果亦說明術后NLR高值組預后較低值組差，是預后的獨立危險因素(P<0.05)。進一步分析NLR變化時發現，其也是OS的獨立預測因素，術后NLR較術前升高預示不良預后(P<0.05)。

分析PLR與預后的關系時發現，術前PLR高低與患者預后無明顯相關性，僅術后PLR高值組預后明顯差于低值組，是預后的獨立危險因素(P<0.05)。但2019年Hiren Mandaliya的研究指出，術前PLR與NSCLC患者預后相關[24]。分析結果產生差異的原因，可能與本文中：①納入統計的患者年齡跨度較大，免疫功能對腫瘤組織刺激作用反應差異較大；②對術前PLR臨界值選取有關。在亞組分析中，PLR變化與患者生存時間之間無統計學意義，這可能是由于PLR變化同時受術前后，PLR影響造成的。

根據上述結果，術后NLR和PLR均與NSCLC患者不良預后相關，故本研究進一步探索綜合觀察術后NLR、PLR時，患者預后的變化情況。可以發現術后NLR、PLR均屬高值組的患者總生存時間明顯差于NLR、PLR均屬低值組患者(P<0.05)。

本研究結果提示，對于一部分擬行術后輔助化療的病人，臨床上可關注其術后NLR及PLR，擬定更適于患者的輔助治療方案。患者術后NLR、PLR能反映手術去除腫瘤組織刺激后，機體免疫系統和炎癥反應重新恢復平衡后的狀態，可能更為準確地反應機體與腫瘤之間促進和抑制的相互作用關系。對于那些術后NLR、PLR較高的患者，即使是TNM分期較早，也應嘗試給予更為積極的放、化療方案，可能可以幫助這部分患者降低疾病復發轉移風險。

術后NLR和PLR作為簡便、廉價、易獲取的反映機體炎癥-免疫平衡狀態的指標，對NSCLC患者遠期預后有重要預測價值。本研究仍然存在一定不足：回顧性、小樣本研究，結果仍需進一步行前瞻性、大樣本、多中心隨機對照試驗進行證實。