尼莫地平聯合阿卡波糖治療糖尿病周圍神經病變的療效及對炎癥因子的影響*

倪菁 黃偉 陳子溦 張星星 林源 雷飛

(1.西安醫學院臨床醫學院,陜西 西安 710021;2.西安醫學院第二附屬醫院內分泌科，陜西 西安 710038；3.西安醫學院第二附屬醫院口腔科，陜西 西安 710038)

糖尿病周圍神經病變為糖尿病最常見的慢性并發癥之一，發病率較高(據統計50%左右的糖尿病患者存在周圍神經病變[1])，主要表現為雙側肢體疼痛、麻木、感覺異常，具體發生機制與周圍神經組織缺血、缺氧有關[2-3]。當糖尿病患者病變發生于微血管，將導致血管內皮細胞分裂加速、毛細血管壁增厚、管腔變窄、糖蛋白沉積，引起神經組織低灌注[4]。當病變發生于大血管，將會加重動脈粥樣硬化的程度，從而增加缺血性腦血管疾病發生的概率[5]。有研究[6]顯示，在糖尿病周圍神經病變患者中，普遍存在微小血管病變，主要表現為血小板凝聚增強、纖維素沉積增加、動靜脈吻合減少。而上述微小血管的病理改變都將導致神經病變的發生。除此以外，糖尿病周圍神經病變的發生與神經營養因子缺乏、血管活性因子缺乏、自身免疫紊亂、微循環異常、代謝障礙(代謝障礙主要涉及蛋白非酶糖基化終產物的形成、蛋白激酶 C的激活等過程)等因素也密切相關[7]。本研究探討尼莫地平聯合阿卡波糖治療糖尿病周圍神經病變的療效及其對炎癥因子的影響，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月～2018年5月西安醫學院臨床醫學院收治的糖尿病周圍神經病變患者100例行前瞻性研究。100例患者按隨機數字生成器隨機分為研究組和對照組，每組各50例。兩組患者的年齡、性別、病程、空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、身體質量指數(Body Mass Index，BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血中總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、合并高血壓、合并高血脂癥情況差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。本研究經院倫理委員會批準進行，符合知情同意原則。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 General data between the two groups

1.2 診斷及納入、排除標準 診斷標準：2型糖尿病診斷標準采用1999年世界衛生組織(WHO)推薦的糖尿病診斷標準[8]。糖尿病周圍神經病變診斷標準：①有明確的糖尿病史。②診斷糖尿病時或診斷糖尿病后出現的神經病變。③以下檢查中有2項及以上異常：溫度感覺異常；尼龍絲檢查；足部感覺減退或消失；振動感覺異常；踝反射消失。③經感覺神經定量檢測存在正中神經、腓腸神經感覺過敏或感覺減退。納入標準：①符合糖尿病周圍神經病變診斷標準。②年齡40～70歲，知情同意。排除標準：①患有其他內分泌疾病、嚴重高血壓、心功能障礙、腦血管疾病、肝腎疾病、應激、急性或慢性感染病、糖尿病周圍血管病變的患者。②妊娠期或哺乳期的患者。

1.3 方法 兩組患者均給予常規治療：合理飲食、適量活動、選擇降低血糖的藥物，將空腹血糖控制在≤7.0 mmol/L，餐后2小時血糖控制在≤10.0 mmol/L，血壓控制在≤130/80 mmHg。對照組在常規治療基礎上給予阿卡波糖(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字H20140102)，50 mg/次，tid，po。研究組在對照組治療基礎上給予尼莫地平(正大青春寶藥業有限公司，國藥準字H33022285)，40 mg/次，tid，po。所有患者治療時間均為1個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效評價 顯效：自覺癥狀基本消失或感覺消失，神經傳導速度增加>5 m/s，腱反射恢復正常。有效：膝反射恢復正常，腱反射恢復正常，自覺癥狀有所緩解，神經傳導速度增加3～5 m/s。無效：自覺癥狀未見緩解，腱反射、膝反射未見改善，神經傳導速度無變化。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.4.2 Toronto評分 采用Toronto 評分系統對患者的癥狀、反射、感覺幾方面進行考察和評分。評分范圍0～14分，總分越高表明患者神經功能受損越嚴重。統計并比較兩組治療前后的Toronto評分，具體評分方法，見表2。

表2 Toronto評分方法Table 2 Toronto scoring method

1.4.3 神經傳導速度 通過肌電圖儀對患者治療前后的腓總神經、正中神經的運動傳導速度(MCV)、感覺傳導速度(SCV)進行檢測。

1.4.4 血清炎癥細胞因子及神經營養因子檢測 兩組治療前后均采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測血中缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)、血管內皮生長因子(VEGF)、游離脂肪酸(FFA)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、腦源性神經營養因子(BDNF)、神經生長因子(NGF)、磷髓脂堿性蛋白(MBP)水平。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組治療總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[n(×10-2)]Table 3 Clinical efficacy between the two groups

2.2 兩組患者治療前后Toronto評分比較 兩組治療前Toronto評分差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后Toronto評分均明顯低于治療前，差異有統計學意義(P<0.01)。治療后研究組Toronto評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。研究組治療前后Toronto評分的差值明顯高于對照組治療前后的差值，差異有統計學意義(P<0.01)，見表4。

表4 兩組治療前后Toronto評分比較Table 4 Toronto scores between the two groups before and after treatment

2.3 兩組患者治療前后神經傳導速度比較 兩組治療前腓總神經和正中神經的MCV、SCV差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后，腓總神經和正中神經的MCV、SCV均明顯高于治療前，差異有統計學意義(P<0.01)。治療后研究組的腓總神經和正中神經的MCV、SCV均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。研究組腓總神經和正中神經的MCV、SCV治療前后的差值均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表5。

表5 兩組治療前后神經傳導速度比較Table 5 Nerve conduction velocity between the two groups before and after treatment

2.4 兩組患者治療前后血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平比較 兩組治療前血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平均明顯低于治療前，差異有統計學意義(P<0.01)。治療后研究組血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。研究組治療前后血清HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α差值明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表6。

表6 兩組治療前后血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平比較Table 6 Serum levels of HIF-1α,VEGF,FFA and TNF-α between the two groups before and after treatment

2.5 兩組患者治療前后血清BDNF、NGF、MBP水平比較 兩組治療前血清BDNF、NGF、MBP水平差異均無明顯統計學意義(P>0.05)。兩組治療后血清BDNF、NGF水平均明顯高于治療前，MBP水平明顯低于治療前，差異均有統計學意義(P<0.01)。治療后研究組血清BDNF、NGF水平均明顯高于對照組，血清MBP水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。研究組治療前后血清BDNF、NGF、MBP水平的差值均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表7。

表7 兩組治療前后血清BDNF、NGF、MBP水平比較Table 7 Serum BDNF,NGF and MBP levels between the two groups before and after treatment

3 討論

阿卡波糖為新型α-葡萄糖苷酶抑制劑，能抑制各種α-葡萄糖苷酶的活性，使淀粉分解成寡糖進而分解成葡萄糖的速度減慢，使蔗糖分解成葡萄糖和果糖的速度減慢，從而緩解餐后高血糖，達到降低血糖的作用[9]。尼莫地平為雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可以選擇性地作用于腦血管平滑肌，較容易通過血腦屏障，對于5-羥色胺(5-HT)、血栓烷A-2(TXA2)、花生四烯酸等導致的血管痙攣有明顯的抑制作用，可有效防止因血管痙攣而造成的組織缺血性損害[10]。尼莫地平對神經元有直接作用，可抑制鈉離子進入細胞內，降低神經異常自發性活動，改變神經元的功能[11]。

高血糖是導致糖尿病周圍神經病變的主要原因。糖尿病時，高血糖激活葡萄糖的旁路代謝-多元醇通路，多余的葡萄糖經多元醇途徑代謝。多元醇通路需要2個限速酶：醛糖還原酶(Aldose reductase,ALR)和山梨醇脫氫酶(Sorbitol dehydrogenase,SDH)。葡萄糖經ALR催化生成山梨醇，山梨醇再在SDH作用下生成果糖。還原型輔酶Ⅱ(NADPH)是葡萄糖經ALR催化生成山梨醇過程中的輔酶，NADPH的消耗導致NO合成減少或者谷胱苷肽減少，其結果是血管的血流量下降和大量自由基產生，造成神經損傷；另外，神經組織內不含果糖激酶，不能利用果糖，造成神經細胞內大量山梨醇和果糖堆積，細胞內高滲，神經細胞腫脹、變性、壞死。因此，控制血糖是減緩周圍血管、神經病變發生的有效手段。本研究發現將尼莫地平與阿卡波糖聯合使用能夠顯著改善糖尿病周圍神經病變患者的臨床癥狀及神經功能受損情況。

HIF-1α是調節細胞內氧代謝的關鍵因子之一，由 826 個氨基酸組成，其對氧濃度的變化較為敏感，受組織氧濃度等的調節[12]。在特異性缺氧的狀態下也能夠發揮相關活性，緩解細胞缺氧狀態。HIF-1α可以通過調節VEGF等基因的表達，減少細胞的耗氧，增強細胞在低氧環境下的生存能力[13]。VEGF對于神經細胞具有保護作用，對于糖尿病周圍神經病變具有積極的預防功能。有研究表明，糖尿病及其周圍神經病變患者血清中的HIF-1α、VEGF水平明顯高于健康人群，考慮與神經周圍病變過程中的組織缺氧有關[14]。

脂肪細胞中的甘油三酯可水解為FFA和甘油釋放入血，當FFA水平長期較高，將會沉淀在非脂肪組織中，抑制胰島素分泌，可導致2型糖尿病患者自主神經系統受損。Goel等[15]研究證實，FFA能夠通過炎癥反應引起糖尿病周圍神經病變。TNF-α在血液、組織、周圍神經、腦組織中廣泛分布，參與機體免疫及多種生理病理的發生發展。研究發現，TNF-α能夠通過激活多條信號通路引起神經細胞功能異常的效應，可以通過促進特異性細胞損傷蛋白的表達導致糖尿病周圍神經病變的發生[16]。本研究中，尼莫地平聯合阿卡波糖能顯著降低糖尿病周圍神經病變患者的血清中HIF-1α、VEGF、FFA、TNF-α水平，說明該治療方法能夠明顯緩解組織缺氧的狀態，減輕缺氧對神經系統的損害。

神經脫髓鞘病變是糖尿病周圍神經病變的主要病理學改變。MBP是糖尿病周圍神經病變診斷及病情評估的重要生化指標，能夠通過對其含量的檢測，來對病情進行客觀的評估[17]。當神經系統發生破壞性改變時，累及髓鞘，MBP釋放入血。本研究發現，尼莫地平聯合阿卡波糖治療后，糖尿病周圍神經病變患者血清MBP水平明顯降低，神經系統損害程度得到了明顯的恢復。BDNF和NGF都是神經營養因子家族中的重要成員。NGF能促進中樞和外周神經元的生長、發育、分化、成熟，維持神經系統的正常功能，加快神經系統損傷后的修復[18]。研究表明，糖尿病周圍神經病變的發病機制與NGF的減少等多種因素有關，外源性NGF能夠明顯減輕糖尿病周圍神經病變的程度，通過調節鈣離子平衡對抗自由基的作用，發揮對神經元的直接保護作用[19]。BDNF對中樞和外周神經系統均有廣泛作用，并對神經元發育和營養有良性調節作用[20]。本研究也發現，尼莫地平聯合阿卡波糖能顯著提高糖尿病周圍神經病變患者血清BDNF、NGF水平，說明該治療方法對糖尿病周圍神經病變有明顯的阻止作用，對神經損傷的修復功能也更加明顯。

4 結論

在使用阿卡波糖降糖藥物的基礎上加用尼莫地平，能夠明顯改善糖尿病周圍神經病變的程度，降低炎癥水平，提高患者神經傳導速度與血中神經營養因子水平，治療效果較理想，可以作為臨床預防及治療糖尿病周圍神經病變的有效治療措施。