替羅非班動靜脈聯合序貫治療大腦中動脈支架內急性血栓形成效果觀察

蘇旭東，姚冬靜，劉增品，周存河，劉桂元，于江華

隨著神經介入技術發展，支架植入術已成為大腦中動脈狹窄病變不可或缺的治療手段［1-2］。但有文獻報道大腦中動脈也是血管內治療手術并發癥發生率較高的部位［3］。支架內急性血栓形成是一種少見但進展迅速、致死致殘率很高的嚴重并發癥［4-5］。河北醫科大學第二醫院總結分析6 年余采用替羅非班治療大腦中動脈支架內急性血栓形成患者的效果，現將結果報道如下。

1 材料與方法

1.1 患者資料

回顧性分析 2013 年 1 月至 2019 年 5 月收治的11 例大腦中動脈支架擴張成形術中急性血栓形成但未造成血管閉塞患者臨床資料。其中男7 例，女4 例，年齡37～76 歲。納入標準：①接受大腦中動脈水平段支架植入治療；②術中支架內急性血栓形成； ③經動脈途徑血栓局部應用替羅非班治療。排除標準： ①同時應用尿激酶或阿替普酶溶栓；②既往有顱內出血性疾病史；③有消化道出血等其他臟器出血性疾病；④腦血管狹窄病變內或遠端有動脈瘤；⑤伴有嚴重的心臟、肝臟、腎臟功能不全。患者臨床表現、支架類型和型號、支架處前向血流變化情況等臨床資料見表1。

1.2 治療方法

所有患者均在全身麻醉下接受大腦中動脈支架擴張成形術，并接受血栓局部鹽酸替羅非班治療：經動脈途徑，微導管置于血栓形成部位，經微導管快速注入鹽酸替羅非班（100 mL∶5 mg，遠大醫藥中國公司）2～3 mL，以達到局部藥物濃度；1 mL/min速率動脈內局部緩慢注入替羅非班，同時間斷造影觀察前向血流變化情況，待前向血流穩定停止應用（替羅非班局部最大用量不超過15 mL）。術后替羅非班3～5 mL/h 持續靜脈內泵入維持48 h，監測血小板計數（術后即刻開始每24 小時1 次，共3 次）和血小板聚集率（術后即刻開始每12 小時1 次，共5 次）。

表1 11 例患者臨床資料

1.3 觀察指標

觀察患者血栓形成部位前向血流變化，是否出現治療后新發梗死灶和新發臨床癥狀。

2 結果

11 例患者均為大腦中動脈水平段狹窄（長度為4～9 mm），參考血管直徑2.5～3.0 mm，均未伴發夾層。支架（Apollo 球囊擴張式支架、Wingspan 自膨式支架、Enterprise 自膨式支架）均成功植入狹窄病變且張開良好。術中有1 例患者出現局部夾層形成（圖1）。急性血栓形成均于支架植入后出現并及時發現，未造成血管閉塞，第一時間給予局部鹽酸替羅非班動靜脈聯合序貫治療，支架處前向血流有不同程度改善，治療前后前向血流程度比較（兩相關樣本秩和檢驗），差異有顯著統計學意義（P=0.01）（表1）。結果顯示，5 例患者恢復正常前向血流，但其中2 例術后仍出現支架相關區域新發梗死灶，伴有相應神經系統新發癥狀；6 例患者未能恢復正常前向血流，其中5 例術后出現新發神經系統癥狀，伴有支架相關區域新發梗死灶。

3 討論

替羅非班在經皮冠狀動脈介入治療（PCI）及顱內動脈瘤介入栓塞手術中的應用較多，許多研究表明可有效降低血栓風險，減少手術相關并發癥［6-8］。但是替羅非班應用于大腦中動脈支架擴張成形術中急性血栓形成的報道很少，且大多同時應用阿替普酶等溶栓藥物，難以客觀評價替羅非班單獨作用。本研究從6 年相關病例中篩選出11 例，以求客觀評價替羅非班在大腦中動脈支架擴張成形術中急性血栓形成治療中的應用價值。

圖1 大腦中動脈支架擴張成形術中急性血栓形成經替羅非班治療后前向血流恢復過程

替羅非班是一種可逆性血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，各種途徑所致血小板活化過程均需通過糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體這一最終途徑。替羅非班阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 結合，因此阻斷血小板交聯和血小板聚集。相關研究表明替羅非班對糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體具有高親和力，可競爭性結合超過80%受體，因此其抑制血小板聚集的作用強于傳統抗血小板聚集藥物［9-10］。支架內急性血栓形成是顱內介入支架手術少見但災難性并發癥，致殘率很高。多個PCI 研究報道顯示，支架內急性血栓成分主要是聚集的血小板（白色血栓），抗血小板聚集藥可降低其發生概率；對于已形成的支架內急性血栓，肝素等術中常用抗凝劑無法溶解和抑制血小板凝聚［11］。理論上，替羅非班可通過抑制新的血小板凝集起到預防新的血栓形成或延緩血栓生長的作用。支架內急性血栓形成其實是一快速“瀑布式”血栓生長過程，替羅非班可有效阻止這一進程的惡性循環，同時在內源性纖溶系統作用下，剛形成的松散血栓得以快速溶解，進而恢復前向血流［11］。本研究結果顯示支架內急性血栓形成患者接受替羅非班治療，可阻止血栓生長，部分或完全恢復前向血流。一項含23 個臨床研究516 例患者的meta 分析顯示，顱內動脈瘤栓塞術中并發急性血栓形成患者接受糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑可有效增加血管再通率，降低死亡率，且較之其他纖維蛋白溶解藥物更具優勢［12］。

本研究中有7 例患者術中造影雖顯示前向血流得以改善，但術后出現與支架內急性血栓形成相關的新發癥狀性腦梗死。其中1 例為基底節區腔隙性梗死，按照ORG10172 急性腦卒中治療試驗研究（TOAST）分型屬大動脈粥樣硬化穿支閉塞型；6 例在基底節區及大腦中動脈供血區遠端均有小面積梗死灶，按照TOAST 分型屬大動脈粥樣硬化穿支閉塞型加動脈-動脈栓塞混合型。分析可能的原因：①支架內急性血栓形成過程中除有支架內血栓生長，還可能伴有周圍穿支動脈內血栓生長，而閉塞的穿支動脈內替羅非班藥物濃度不足可能造成穿支動脈無法再通，從而引起基底節腔隙性梗死；②支架內急性血栓形成的血栓在溶解過程中裂解，從而逃逸至動脈遠端或大腦中動脈穿支內，而這些細小動脈急性閉塞后局部藥物濃度較低，無法實現再通，從而引起散在梗死。Arkuszewski 等［13］報道 1 例大腦中動脈支架擴張成形術后急性血栓形成患者，經動脈途徑應用阿替普酶并口服氯吡格雷后患者支架內前向血流恢復，但術后有新發梗死灶。杜志華等［14］也報道2 例大腦中動脈支架擴張成形術中急性血栓形成患者應用替羅非班治療后前向血流得以恢復，但術后存在新發梗死灶。雖然部分患者術后有癥狀性新發腦梗死，但相對于支架內急性血栓形成后大腦中動脈供血區大面積缺血狀況，這些患者還是獲益的。

本組患者支架內急性血栓形成后經積極處理，前向血流均有所改善。動靜脈序貫應用替羅非班的有效率較高。但本研究為分析替羅非班療效，剔除了同時應用尿激酶和阿替普酶患者，結果可能存在偏倚。對于血栓負荷較重、引起血管閉塞患者往往需要結合應用溶栓藥物，對于一些應用替羅非班后未能阻止血栓進展患者也需要結合應用溶栓藥物治療。本研究僅初步論證替羅非班治療大腦中動脈支架內急性血栓形成的有效性。下一步需設計更大樣本的對照研究，進一步論證替羅非班在顱內支架內急性血栓形成并發癥處理中的作用。對于支架內急性血栓形成這一發生率很低的術中并發癥，單中心研究很難滿足設計要求，期待多中心合作研究進一步加以論證。