卡瑞利珠單抗聯合卡鉑、白蛋白紫杉醇成功治療1例晚期肺鱗癌患者

李文輝 楊雨萍 徐朋亮 梁亦賢 陳秋強 余歡明

[摘要] 目的 包括化療在內的傳統晚期肺鱗癌治療手段效果不能讓人滿意。卡瑞利珠單抗作為新興的免疫治療藥物，其聯合化療藥物治療肺鱗癌的療效尚不清楚。 方法 1例肺鱗癌患者術后化療后復發。采用卡瑞利珠單抗與卡鉑+白蛋白結合型紫杉醇的聯合用藥方案，患者獲得了再次手術機會。 結果 病理證實復發肺癌得到完全緩解。結論 卡瑞利珠單抗聯合化療藥物治療晚期肺鱗癌有效，值得進一步研究。

[關鍵詞] 卡瑞利珠;免疫治療;肺鱗狀細胞癌;PD-1;卡鉑;白蛋白結合型紫杉醇

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）34-0152-04

傳統的肺癌治療手段效果差強人意，肺癌復發率居高不下，對新的治療手段需求迫切，旨在消除腫瘤免疫逃逸機制的免疫檢查點抑制劑隨之誕生。卡瑞利珠單抗作為一種新的免疫檢測點抑制劑，結合相應的程序性死亡受體-配體1（Programmed cell death-Ligand 1，PD-L1），競爭性地抑制了PD-L1和程序性死亡受體-1（Programmed cell death-1，PD-1）的結合，后者的結合可以介導腫瘤細胞免疫逃逸的作用，從而恢復機體對腫瘤細胞免疫殺傷的能力。然而任何一種新藥都需要在臨床實踐中證明其有效性，以提供足夠的循證醫學證據，支持其下一階段的臨床應用。作為一種免疫增強劑，不可避免地應注意其引起免疫紊亂的可能，繼而對機體產生或輕或重的副作用，這同樣需要在臨床實驗中發現。近年來，我院將卡瑞利珠單抗應用于臨床，產生了較好效果，其中1例肺鱗狀細胞癌術后化療后復發患者在經過卡瑞利珠單抗免疫治療和化療后，經影像學、手術切除標本石蠟病理等檢查驗證得到完全緩解，現報道如下。

1 病例資料

患者2年前因“咳嗽咳痰伴痰中帶血1個月”來我院住院，完善胸部CT示左肺下葉癌首先考慮，遂決定手術治療，于2018年5月20日行手術治療，胸腔鏡下完整切除左下肺葉并清掃縱隔及肺內淋巴結，手術順利，術后病理示：“左下”肺中央型浸潤性中分化鱗狀細胞癌伴大片壞死，腫塊大小5.0 cm×4.2 cm×3.5 cm，未侵及肺膜，（切片內）神經脈管均未見明顯癌累及，周圍肺組織可見膿腫伴機化改變;葉支氣管切緣（-）;第5、6組纖維脂肪組織伴鈣化，第7、10、11組淋巴結沒有發現明顯的癌轉移;免疫酶標180762：p53（+++）、TTF-1（-）、CK7（-）、CK20灶性（+）、Napsin A（-）、p63（+++）、CK5/6（+++）、ALK（-）、CDX2（-）、Ki-67（+80%）。2019年11月28日開始予術后新輔助化療4次，方案為順鉑加多西他賽，2020年4月8日患者行胸部CT檢查提示“①左下肺癌術后改變，術區可疑軟組織增厚，左肺門區團塊影，考慮多發復發，建議CT增強。②左下肺纖維灶伴胸膜增厚，兩肺散在少許陳舊病灶（圖1）。”予收住入院后行氣管鏡檢查（圖2）示支氣管腫物，病理明確為左上肺鱗癌（圖3），使用免疫加化療的治療方案術前處理，其中免疫用藥為卡瑞利珠，化療方案選擇卡鉑加白蛋白紫杉醇。化療后出現重度粒細胞減少，同時伴有發熱，予粒細胞刺激生長因子處理后好轉。隨后復查胸部CT發現肺占位變小（圖4），支氣管鏡內也沒有找到明顯的癌腫（圖5）。于2020年6月16日在全麻下行胸腔鏡輔助下左上肺癌根治術（左上肺葉切除+系統性淋巴結清掃）。術后病理：左上肺葉切除標本：“左上”肺葉支氣管局灶鱗狀上皮中度異型增生，近肺門處見異物肉芽腫及泡沫細胞反應，周圍肺組織局灶細支氣管周化生，病變符合免疫治療后改變;“左主”支氣管切緣陰性;第7、10、11、12組淋巴結沒有發現轉移。

2 討論

一些免疫細胞，如T、B淋巴細胞，自然殺傷細胞及樹突細胞的細胞膜表面表達程序性死亡受體1（PD-1），其配體為PD-L1，常表達于癌細胞膜[1]，兩者結合介導免疫細胞的免疫抑制作用，使癌細胞逃避受免疫細胞殺傷。免疫球蛋白4型（Immunoglobulin 4，IgG4）單克隆抗體能靶向結合PD-1[2-3]。單抗通過結合PD-1，避免了PD-L1的活化，進而避免了其介導的T淋巴細胞的失活，從而使機體清除癌細胞的能力得以重建[4-5]。卡瑞利珠單抗屬于IgG4型單克隆抗體家族，通過C，C和 FG loops這些結合區域結合PD-1。

目前一般用客觀緩解率、疾病控制率等指標評價化療、免疫、靶向等治療手段療效，因為目前任何治療手段都不可能達到局部進展或遠處轉移惡性腫瘤的徹底治愈。進入到免疫時代以來，盡管PD-1單一療法表現出一定的療效，但在泛癌種使用、高療效等方面仍不能讓人滿意。2019年5月29日，卡瑞利珠單抗得到國家藥監局批準可用于癌癥治療，首先治療的疾病為經典型霍奇金淋巴瘤，但不作為一線治療手段，面對的臨床使用對象需在二線治療方案進行之后，疾病復發或難治[6]。卡瑞利珠單抗對肺癌治療的研究始于晚期非鱗非小細胞肺癌患者，編號為NCT03083041、臨床試驗階段為Ⅰb期的研究采用卡瑞利珠單抗配合阿帕替尼的治療方案[7]，試驗結果顯示總有效率41.2%，疾病控制率94.1%。其他早期臨床試驗有使用卡瑞利珠單抗配合微波治療，顯示出一定的治療效果[8]。隨著前期工作的順利展開，卡瑞利珠單抗治療肺癌進入Ⅲ期臨床研究階段[9]，該實驗針對癌組織石蠟病理明確診斷的晚期非鱗非小細胞肺癌患者。要求沒有經過全身性的治療，據世界衛生組織的體力狀況評分標準，活動狀況（Performance status，PS）評分為0～1分，癌腫單個或多個，沒有活動性的腦轉移，需經過基因檢測，表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）或間變性大細胞淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase，ALK）突變不能是陽性。實驗組卡瑞利珠單抗配合化療藥物使用，化療方案為卡鉑加培美曲塞，經過4～6個周期后停止使用卡鉑，對照組僅行化療藥物治療，方案為卡鉑加培美曲塞，4～6個周期后停止使用卡鉑，培美曲塞使用如前，用藥截止時間點設在疾病出現進展為止，或出現不可耐受、需停止用藥的毒性反應。對照組化療階段結束后允許使用卡瑞利珠單抗。實驗組客觀緩解率可達60%，超過對照組20%，也超過KEYNOTE-189實驗中帕博利珠單抗的成績。中位數緩解持續時間為17.6個月，作為對比的對照組則不足10個月，中位數無進展生存時間可達11.3個月，超過對照組3個月。中位數總生存率還沒有達到，與對照組比較均獲益明顯，證實了卡瑞利珠單抗在治療晚期非鱗非小細胞肺癌中的效果。但是目前僅針對肺鱗狀細胞癌的實驗較少。中國人民解放軍總醫院的汪進良教授開展了一項針對肺鱗狀細胞癌的前瞻性、開放性、單臂Ⅱ期臨床試驗，用藥方案最終為卡瑞利珠單抗配合阿帕替尼一線使用。該研究的納入標準主要為病理確診、未全身治療、ⅢB期或以上的鱗癌。該研究成功入選2020美國臨床腫瘤學會（ASCO）。實驗組卡瑞利珠單抗配合使用阿帕替尼，無進展生存期截止則試驗終止。結果顯示客觀緩解率為76.55%，所有病例都達到疾病控制。13例病例為部分緩解，4例為疾病穩定。3級及以上的治療相關不良反應有間質性肺炎，氨基轉移酶升高;骨髓造血抑制，主要體現為血小板減少癥;反應性皮膚毛細血管增生癥，可能原因是卡瑞利珠單抗干擾了患者免疫功能，造成皮膚當中促血管生長因子活性增強;高血壓，可能和卡瑞利珠單抗結合了血管內皮生長因子受體-2，拮抗了血管內皮生長因子的舒張血管作用有關[10-12]。中國腫瘤學會（CSCO）指南認為Ⅳ期非鱗非小細胞肺癌經基因檢測相關基因突變陰性后，可使用卡瑞利珠單抗加培美曲塞和鉑類（1A類證據）的治療方案（Ⅱ級推薦）。

在卡瑞利珠單抗的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗過程中，出現的不良反應多為1、2級，很多不良反應統稱免疫相關不良反應，這與卡瑞利珠單抗導致機體免疫反應過強有關[13]。包括反應性皮膚毛細血管增生癥[14]、發熱、疲勞、甲減[15]、食欲下降、腹瀉、皮疹[2]、咳嗽、蛋白尿[6]等。3、4級不良反應一般有電解質紊亂、骨髓造血抑制[6，15]、肺炎[16]、肝功能異常（血膽紅素[15]、結合膽紅素升高[2]）等。國內外為此制訂了相關指南用于指導如何緩解免疫藥物的副作用，尤其是免疫相關的不良反應[17-19]。

本病例中患者左上肺鱗狀細胞癌在根治術及術后輔助化療后局部復發明確，其余相關檢查未見遠處轉移跡象，予卡瑞利珠免疫治療配合卡鉑加白蛋白紫杉醇化療后復發腫塊縮小明顯，再次手術完整切除左肺及腫塊，術后病理示周圍肺組織局灶細支氣管周化生，未見明顯癌細胞，清掃的淋巴結也沒有發現癌轉移，考慮局部復發的肺鱗癌完全緩解。術后定期隨訪，截止到目前為止影像學檢查及血檢腫瘤指標均未見腫瘤復發及轉移跡象。表明卡瑞利珠單抗在一定情況下能徹底消除肺鱗狀細胞癌腫塊。本研究患者出現粒細胞減少、發熱，但予對癥治療后即緩解，短期內患者病情能保持穩定，長期看未對患者造成持續影響。

目前距卡瑞利珠單抗上市時間短，相關臨床實驗及病例尚不足，需進一步進行臨床試驗及收集病例評估卡瑞利珠單抗在臨床中的實際使用效果。

[參考文獻]

[1] Wu Y，Chen W，Xu ZP，et al.PD-L1 distribution and perspective for cancer immunotherapy-blockade，knockdown，or inhibition[J]. Front Immunol，2019，10：2022.

[2] Mo HN，Huang J，Xu JC，et al. Safety，anti-tumour activity，and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210，an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours：A dose-escalation，phase 1 study[J]. Br J Cancer，2018，119（5）：538-545.

[3] Wu X，Gu Z，Chen Y，et al. Application of PD-1 blockade in cancer immunotherapy[J]. Comput Struct Biotechnol J，2019，17：661-674.

[4] Guzik K，Tomala M，Muszak D，et al. Development of the inhibitors that target the PD-1/PD-L1 interaction-a brief look at progress on small molecules，peptides and macrocycles[J]. Molecules，2019，24（11）：E2071.

[5] Nowicki TS，Hu-Lieskovan S，Ribas A. Mechanisms of resistance to PD-1 and PD-L1 blockade[J]. Cancer J，2018，24（1）：47-53.

[6] Markham A，Keam SJ. Camrelizumab：First global approval[J]. Drugs，2018，79（12）：1355-1361.

[7] Zhou C，Gao G，Wu F，et al. A phase Ib study of SHR-1210 plus apatinib for heavily previously treated advanced non-squamous non-small cell lung cancer（NSCLC）patients[J]. Journal of Clinical Oncology，2018，36（15 suppl）：e21 017.

[8] Wei Z，Yang X，Ye X，et al. Camrelizumab combined with microwave ablation improves the objective response rate in advanced non-small cell lung cancer[J]. Journal of Cancer Research and Therapeutics，2019，15（7）：1629-1634.

[9] Zhou CC，Chen GY，Huang YC，et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer（CameL）：A randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial[J]. Lancet Respir Med，2021，9（3）：305-314.

[10] Spratlin JL，Mulder KE，Mackey JR.Ramucirumab（IMC-1121B）：A novel attack on angiogenesis[J]. Future Oncology，2010，6（7）：1085-1094.

[11] Lee SJ，Lee SY，Lee WS，et al. Phase I trial and pharmacokinetic study of tanibirumab，a fully human monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor receptor 2，in patients with refractory solid tumors[J]. Investigational New Drugs，2017，35（6）：782-790.

[12] Shelley Ji Eun Hwang，Giuliana Carlos，Deepal Wakade，et al. Cutaneous adverse events（AEs）of anti-programmed cell death（PD）-1 therapy in patients with metastatic melanoma：A single-institution cohort[J].J Am Acad Dermatol，2016，74（3）：455-461，e451.

[13] Friedman CF，Proverbs-Singh TA，Postow MA.Treatment of theimmune-related adverse effects of immune checkpoint inhibitors：A review[J].JAMA Oncol，2016，2（10）：1346-1353.

[14] Nie J，Wang CM，Liu Y，et al. Addition of low-dose decitabine to anti-PD-1 antibody camrelizumab in relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma[J]. J Clin Oncol，2019，37（17）：1479-1489.

[15] Fang WF，Yang YP，Ma YX，et al. Camrelizumab（SHR-1210）alone or in combination with gemcitabine plus cisplatin for nasopharyngeal carcinoma：Results from two single-arm， phase 1 trials[J]. Lancet Oncol，2018，19（10）：1338-1350.

[16] Huang J，Xu BH，Mo HN，et al. Safety，activity，and biomarkers of SHR-1210，an anti-PD-1 antibody，for patients with advanced esophageal carcinoma[J]. Clin Cancer Res，2018，24（6）：1296-1304.

[17] Puzanov I，Diab A，Abdallah K，et al.Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors：Consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer（SITC）Toxicity Management Working Group[J].J Immunother Cancer，2017，5（1）：95.

[18] Haanen J，Carbonnel F，Robert C，et al.Management of toxicities from immunotherapy：ESMO clinical practice guidelines for diagnosis，treatment and follow-up[J].Ann Oncol，2018，29（Suppl 4）：264-266.

[19] Brahmer JR，Lacchetti C，Schneider BJ，et al.Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy：American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline[J].J Clin Oncol，2018，36（17）：1714-1768.

（收稿日期：2021-03-15）