鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果

魏照光 成彥霖 王長青 何愛軍

1.深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，廣東深圳 518101；2.深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東深圳 518101

非小細(xì)胞肺癌的治療屬于世界性難題，患者被發(fā)現(xiàn)時往往已是晚期[1]。目前隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的不斷發(fā)展，對于表皮生長因子受體突變陽性患者與ROSI、ALK陽性患者的分子靶向藥治療可明顯改善其預(yù)后[2]。然而對于基因突變陰性的患者難以通過治療獲益，其耐藥性問題也明顯存在，因此研究熱點集中于新的靶向藥物的研發(fā)。腫瘤細(xì)胞的分化、增殖、遷移與蛋白酪氨酸激酶（EGFR）信號通路存在一定的聯(lián)系，對阻斷或干擾對腫瘤的生長產(chǎn)生直接影響[3]。鹽酸安羅替尼膠囊作為我國自主研發(fā)的一種小分子多靶點的EGFR 抑制劑，其治療靶點涵蓋血小板衍生生長因子受體、纖維生長因子受體及血管內(nèi)皮生長因子受體[4]。本研究選取深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院收治的86例晚期非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對象，探討鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年5月～2018年5月深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院收治的86例晚期非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其分為參照組和研討組，每組各43例。參照組中，男24例，女19例；年齡45.8～72.3歲，平均（58.74±11.22）歲；體重42.3～71.7 kg，平均（54.63±10.51）kg；受教育程度：初中及以下7例，高中12例，大專19例，本科及以上5例。研討組中，男23例，女20例；年齡46.2～71.8歲，平均（59.13±11.47）歲；體重42.5～72.1 kg，平均（55.08±10.39）kg；受教育程度：初中及以下6例，高中11例，大專20例，本科及以上6例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，參與研究者已知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過病理學(xué)檢測已明確診斷為晚期非小細(xì)胞肺癌的患者，均存在可測量病灶；②患者至少接受過兩次全身化療；在研究工作開展前均已提供癌性胸腔積液或組織等可檢測的標(biāo)本，并實施基因型檢測；③基因檢測（ALK 與EGFR）結(jié)果為陰性，或陽性結(jié)果但通過靶向藥物治療后存在耐藥表現(xiàn)的患者；④預(yù)計生存期＞90 d 的患者；⑤經(jīng)體力狀態(tài)ECOGPS評分為0～1 分的患者。0分：表示活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異；1 分：表示可自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動；2 分：表示能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動；3 分：表示生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅。4 分：表示臥床不起，生活不能自理。5分：表示死亡。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在小細(xì)胞癌或混合非小細(xì)胞癌等小細(xì)胞肺癌患者；②合并深靜脈血栓、肺栓塞患者；③曾經(jīng)使用過鹽酸安羅替尼膠囊治療的患者；④1個月內(nèi)接受其他抗腫瘤藥物治療或試驗的患者；⑤存在中央型、空腔的肺鱗癌，伴有咯血＞50 mL/d 的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。

1.2 方法

兩組患者在接受治療之前均應(yīng)接受安全性指標(biāo)與腫瘤基線指標(biāo)的檢查，涵蓋靶病灶CT 或磁共振、心電圖、生命體征、生化全項、血尿便常規(guī)、甲狀腺功能及凝血功能等檢查。參照組患者采用安慰劑治療，具體用藥：口服安慰劑1次/d，連續(xù)用藥2周后停用藥物1 周。研討組患者采用鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司；生產(chǎn)批號：2017031209）治療，具體用藥：口服鹽酸安羅替尼膠囊，12 mg/次，1次/d，連續(xù)用藥2周后停用藥物1 周。兩組患者均接受2個月的治療。治療后42 d 對兩組患者的臨床療效進行評估。如無不良事件或可以耐受，則可持續(xù)用藥。治療期間如患者不適合繼續(xù)用藥則停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的腫瘤進展或死亡時間（PFS）、總生存時間（OS）、臨床療效、不良事件（AEs）總發(fā)生率等生存情況指標(biāo)。①對兩組患者隨訪1年，比較其PFS、OS，具體標(biāo)準(zhǔn)：PFS 是自分組開始起到進展或死亡的時間，為主要觀察終點，OS 是自分組開始的患者總生存時間，為次要觀察終點。②臨床療效，包括腫瘤保持部分緩解（PR）、腫瘤保持穩(wěn)定（SD）、不適合繼續(xù)用藥或疾病進展（PD），腫瘤存在較大程度的改善（正常），可參照RECIST 標(biāo)準(zhǔn)進行判定[6]。由研究專家認(rèn)為患者不適合繼續(xù)用藥時為疾病進展則研究結(jié)束。③AEs總發(fā)生率是指患者于研究過程中發(fā)生的全部不良事件，可參照美國國立癌癥研究所的常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[5]。包括呼吸困難、視物模糊、咯血及肺部感染。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者PFS 與OS 的比較

研討組患者的PFS 與OS 均長于參照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者PFS 與OS 的比較（個月，±s）

表1 兩組患者PFS 與OS 的比較（個月，±s）

組別例數(shù) PFS OS參照組研討組t值P值43 43 2.20±0.15 3.82±0.43 23.3262 0.0000 11.02±1.84 14.43±1.26 10.0269 0.0000

2.2 兩組患者臨床療效的比較

研討組患者的臨床療效優(yōu)于參照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.3 兩組患者AEs 總發(fā)生率的比較

兩組患者的AEs 總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者AEs 總發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

近年來，我國肺癌的發(fā)病率、死亡率在惡性腫瘤中穩(wěn)居首位，目前肺癌年新發(fā)病例占全球癌癥年發(fā)病例的35%左右，其中85%以上的肺癌患者為晚期非小細(xì)胞肺癌。臨床中有些患者難以接受外科手術(shù)治療，主要是因為非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病早期多表現(xiàn)為胸痛、咳嗽、發(fā)熱等，癥狀與肺病相似，因此易被忽視，往往就診時已是中晚期，此時已錯過手術(shù)的最佳時機[7-8]。通過鉑類藥物醫(yī)治方案已進入瓶頸階段，其不良事件、毒性等均對臨床應(yīng)用效果產(chǎn)生了制約[9-10]。隨著藥物研發(fā)的不斷深入，針對不同靶點的分子靶向藥物得到臨床的好評，不僅能夠提升患者的預(yù)后生存質(zhì)量，而且還有效延長其生存期，已經(jīng)成為臨床治療晚期非小細(xì)胞肺癌的關(guān)鍵性治療方案[11-12]。鹽酸安羅替尼作為多靶點的受體EGFR 抑制劑之一，可作用于血管從而產(chǎn)生相關(guān)的激酶，對于FGFRI1/2/3、VEGFR1/2/3 及其他與癌癥細(xì)胞增殖產(chǎn)生影響的激酶Ret、PDGFRα/β、c-Kit 等抑制活性作用顯著[13]。藥物主要分布于膀胱、小腸、肝、胃腸道、脂肪組織中，多以羥基化代謝物、原形、冠醚開環(huán)代謝物形式通過大小便中排出體外，在膽汁中以原形為主。鹽酸安羅替尼能夠高效可逆性抑制EGFR，并具備較高的EGFR 特異性，可有選擇性地阻斷患者機體中的EGFR，同時有效降低EGFR 的自身磷酸化作用，從而停止細(xì)胞生長直至凋亡[14]。它可適用于非小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤、胃癌等疾病，作為一種新型的抗癌藥物，具有確切的抑制腫瘤生長及腫瘤血管生成的功效。

本研究結(jié)果顯示，研討組患者的PFS 與OS 均長于參照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；研討組患者的臨床療效優(yōu)于參照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的AEs 總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。究其根本是源于鹽酸安羅替尼對于晚期非小細(xì)胞肺癌療效卓著，為多線化療失敗以及耐藥后的患者提供一種新的治療手段，與劉楠等[15]的研究結(jié)論一致。

綜上所述，鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期非小細(xì)胞肺癌具有較好的臨床效果，可以有效延長患者的無進展生存時間，同時具有良好的耐受性，但在安全性方面，仍需進一步擴大研究范圍評估。