補腎祛風濕法對類風濕關節炎患者腸道微生態的影響研究

姬森國 張徐明 吳 頔 劉 炬

江西省九江市第一人民醫院風濕免疫科，江西九江 332000

類風濕關節炎（RA）是一種多系統的自身免疫性疾病，主要臨床特征為外周關節滑膜炎，病變部位主要以掌指關節、近端指間關節等小關節為主，有較高的致殘率[1-3]。臨床通常采用慢作用抗風濕藥、非甾體抗炎藥以及中藥復方制劑等治療RA，其中甲氨蝶呤是較為常用的抗風濕類藥物[4]，可抑制細胞內二氫葉酸還原酶使嘌呤合成受益，從而改善和延緩RA 病情進展，但無法完全阻止患者軟骨和骨喪失進程[4-5]。中醫藥治療RA 有悠久歷史，積累了豐富的臨床經驗，中醫辨證施治具有效果好、副作用小的優點，已成為臨床關注熱點[6]。中醫認為RA 為“本虛標實”之癥，因此多采用扶正、祛邪方式進行治療，補腎祛風濕法是治療RA“痹證”的代表治法[7]。基于此，本研究就補腎祛風濕法對RA患者腸道微生態的影響進行如下探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取九江市第一人民醫院2017年1月～2018年12月收治的80例RA患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組各40例。對照組中，男17例，女23例；年齡45～68歲，平均（52.43±4.48）歲；病程1～12年，平均（3.68±0.57）年。觀察組中，男18例，女22例；年齡46～69歲，平均（53.47±4.62）歲；病程1～14年，平均（3.79±0.83）年。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已上報九江市第一人民醫院醫學倫理委員會審核并獲批。

1.2 中西醫診斷標準及RA 活動期判斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 根據RA 診斷和分類標準[8]，符合下列7條中的4條及以上診斷為RA。①關節及周圍僵硬感持續＞1 h 超過6 周；②臨床檢查可見左或右側近端指間關節、肘、腕、膝、踝、跖趾及掌指關節中累及3個或以上，并伴有軟組織積液或腫脹6 周以上；③掌指及手腕近端關節炎有≥1個關節腫脹超過6周；④雙側近端掌指關節、指間關節受累呈對稱性，發病時間為6 周以上；⑤經臨床檢查為類風濕結節；⑥經檢測證實為類風濕因子陽性，但正常人群中陽性率＜5%；⑦在手、腕后前位相上出現典型的RA放射學改變。

1.2.2 活動期RA 參照改良疾病活動性標準（DAS28）中28 處關節疾病活動度積分（DAS-28）評價疾病活動度，分為緩解（＜2.6分）、輕度（2.6～＜3.2分）、中度（3.2～5.1分）、重度（＞5.1分）4個活動級別，積分＞2.6分即判定為RA 活動期。

1.2.3 中醫診斷標準 中醫符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中肝腎不足、風濕阻絡型尪痹診斷標準，癥見關節、肌肉疼痛及局部腫大，關節僵硬、屈伸不利，腰膝酸軟，畏寒乏力。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 納入標準 ①符合以上中西醫診斷標準；②均為首次接受相關治療；③患者及家屬均知情并簽署同意書。

1.3.2 排除標準 ①合并其他慢性疾病者；②合并精神疾病的患者；③對本研究所用藥物不耐受或過敏者；④晚期畸形嚴重、殘疾、喪失勞動力者；⑤合并心血管、肝、腎、造血系統等嚴重原發或繼發疾病者；⑥妊娠及哺乳期婦女。

1.4 方法

所有患者確診后均進行關節制動，同時進行主動及被動功能鍛煉，充分休息，治療前停用其他抗風濕中西藥。治療前1個月停用其他抗風濕中西藥。觀察組口服尪痹片（遼寧好護士藥業集團，生產批號：20160503、20171003，規格：0.5 g/片），2 片/次，3次/d。治療過程中若出現劇烈疼痛，可給予非甾體類抗炎藥，如塞來昔布、美洛昔康等，但嚴格控制，最長可用7 d，連續服用3個月。對照組口服甲氨蝶呤（上海信誼藥廠有限公司，生產批號：20160508、20170613，規格：5 mg）12.5 mg/次，1次/周，連續服用3個月。

1.5 觀察指標及評價標準

1.5.1 療效 治療3個月后，通過RA 病情評價系統DAS-28[9]進行評價，具體如下。①顯效：經治療后患者的DAS-28 積分減少＞1.2分；②有效：經治療后患者的DAS-28 積分減少0.6～＜1.2分；③無效：經治療后患 者 的DAS-28 積 分 減 少＜0.6 分 或 仍＞5.1 分。DAS28=0.56×TJC+0.28×SJC+0.7×ESR+0.014×GH，其中TJC 為壓痛關節數，SJC 為腫脹關節數，ESR 為紅細胞沉降率，GH 為在100 mm 圖像模擬量表中所呈現的整體健康狀態。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.5.2 腸道微生態 治療前、治療3個月后，采集受試者新鮮糞便并保存于-80℃冰箱內，定期寄送深圳華大基因研究所進行進一步研究分析，采用Illumina Hiseq 2000 測序平臺標準流程分析菌群多樣性變化情況。

1.5.3 安全指標 治療期間記錄兩組患者服藥后的不良反應（胃腸腸道反應、藥物過敏等）、血常規、尿常規以及肝腎功能指標。

1.6 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件處理數據，計數資料用頻數或百分率表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用獨立樣本t 檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

治療3個月后，觀察組的總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后腸道菌群多樣性的比較

治療前，兩組的腸道菌群多樣性比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療3個月后，兩組的腸道菌群均勻度、豐富度均高于治療前，且觀察組治療3個月后的腸道菌群均勻度、豐富度均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組治療前后腸道菌群多樣性的比較（±s）

表2 兩組治療前后腸道菌群多樣性的比較（±s）

組別 菌群均勻度（E） 菌群豐富度（S）觀察組（n=40）治療前治療后t值P值對照組（n=40）治療前治療后t值P值0.85±0.05 0.99±0.06 11.337＜0.001 16.14±1.56 22.68±3.08 11.980＜0.001 t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值0.86±0.04 0.90±0.05 3.951＜0.001 0.988 0.326 7.288 0.000 16.12±1.23 19.36±2.16 8.244＜0.001 0.064 0.949 5.582 0.000

2.3 兩組安全指標的比較

觀察組治療期間除1例患者出現輕微頭痛外，無其他嚴重不良反應，血常規和肝腎功能指標無明顯變化；對照組治療期間出現4例惡心、嘔吐以及腹瀉等消化道反應，1例白細胞減少，3例肝腎功能異常，觀察組的不良反應發生率為2.50%（1/40），低于對照組的20.00%（8/40），差異有統計學意義（χ2=4.507，P=0.034）。

3 討論

RA 的發病機制尚不明確，其發生、發展受到環境、遺傳、病毒或細菌感染等多種因素影響。有研究認為，腸道原籍菌群結構改變和細菌數量減少也會導致腸道屏障作用減弱，致病菌趁機侵襲機體，引發RA[10]。腸道細菌細胞壁中的肽聚糖能夠刺激細胞生成并釋放細胞因子。國外一項研究發現，在RA患者滑膜中能夠分離出耶爾森菌屬等腸道細菌的抗體，將腸道細菌細胞壁成分注射到動物體內，能誘發關節炎，提示腸道微生物可能是誘發RA 發病的重要因素[11]。魏慧等[12]的研究證實，無菌環境下大鼠佐劑關節炎模型RA 發病率明顯高于在普通環境下的大鼠模型，且病情更為嚴重。因此，腸道細菌種類和數量減少可能與RA 發病有一定的相關性。如何調節RA患者腸道微生態是臨床治療該疾病的關鍵。常規的甲氨蝶呤等西藥治療雖可緩解RA患者病癥，但療效不理想，對腸道菌群無明顯改善作用，需尋求更有效的治療方案。目前，關于中醫藥對RA患者腸道微生態影響的研究相對較少，本研究探討中醫藥對RA患者腸道微生態影響，從新的角度論證中醫藥治療RA 的有效性，以期可以有效緩解RA患者的癥狀，減輕患者痛苦，造福于類風濕患者。

RA 與中醫典籍記載的“歷節”“頑痹” 等病證相似，屬于中醫學“痹證”范疇，其病機在內多為正氣不足，包括營衛不和、氣血虧虛、肝腎不足等；在外多為風、寒、濕、熱邪襲踞經絡，氣血壅滯經脈，內外合邪導致痹痛發作。因此，在治法上多以補腎兼祛風濕法為治療大法，輔以祛瘀通絡、強壯筋骨[13-15]。本研究結果顯示，治療3個月后觀察組的腸道菌群均勻度和豐富度均高于對照組，總有效率高于對照組（P＜0.05），提示補腎祛風濕法治療RA 能顯著改善患者臨床癥狀，恢復患者腸道微生態多樣性。尪痹片由我國風濕界泰斗焦樹德先生組織研發，該藥由地黃、熟地黃、續斷、獨活等17味中藥組成，方中地黃補血滋陰、清熱生津、涼血止血，熟地黃滋陰補血、益精填髓，續斷有補肝腎、強筋骨、調血脈之效，附子回陽救逆、補火助陽、散寒止痛，獨活祛風除濕、散寒止痛，骨碎補活血散瘀、消腫止痛、續筋接骨，桂枝有清熱解毒、滋養筋脈、鎮痛消炎之效，淫羊藿有補腎陽、強筋骨、祛風濕之效，防風可疏風清熱，威靈仙祛除風濕、通絡止痛，皂角刺活血消癰，制狗脊祛風濕、補肝腎、強腰膝，知母清熱瀉火、生津潤燥，伸筋草祛風除濕、溫經散寒，紅花活血通經、散瘀止痛。以上諸藥共用可扶正祛邪、溫補肝腎、強筋骨、祛風濕、通經絡，用于肝腎不足、風濕阻絡所致的“尪痹”療效顯著，可改善RA患者關節疼痛、腫大、僵硬畸形、屈伸不利、畏寒乏力等證候[16-17]。現代藥理研究表明，尪痹片可抑制大鼠佐劑性關節炎原發病變的發展，使續發病變的尾結節損害減輕或消失，有抑制炎癥發展作用[18]。補腎祛風濕法治療RA 能改善患者腸道微環境，提高腸道菌群的多樣性，從而起到保護機體、改變RA患者疾病狀態的作用。

綜上所述，補腎祛風濕法治療RA 能顯著改善患者臨床癥狀，可以顯著恢復患者腸道微生態多樣性，藥物安全性更高，能促進患者康復，值得推廣。