肝癌切除術后行肝動脈化療栓塞對肝癌患者血清腫瘤標志物的影響

羅永平 區奕猛 余炯標

廣東藥科大學附屬第一醫院普外一科，廣東廣州 510018

我國是原發性肝癌的高發地區[1]。原發性肝癌起源于上皮細胞，其細胞癌變的機制目前尚不清楚，有學者認為與肝炎病毒感染以及飲酒等因素有很大的關系[2]?；颊叩陌Y狀具有一定的特點，多為肝區疼痛、腹脹、納差。血清腫瘤標志物是目前肝癌實驗室篩查的常見方法，癌胚抗原（CEA）是常用的廣譜腫瘤標志物，在多種惡性腫瘤中均有高表達情況。而甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白異質體（AFP-L3）及磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）對于肝癌的診斷有一定的特異度[3]。原發性肝癌患者體內四種血清腫瘤標志物水平相較正常人群均有顯著升高，且其血清水平與病情的嚴重程度密切相關[4]。肝癌切除術是早期及中期肝癌治療的首選方法，切除癌細胞腫塊及其所浸潤的肝臟組織，阻斷癌細胞擴散。但是為了保障患者術后基礎的肝功能，手術往往無法做到根治性切除，因此術后存在一定的復發率[5]。肝動脈化療栓塞（TACE）屬于新興的介入治療技術，通過局部栓塞并注射化療藥物，中斷血供，提升化療效力，殺死腫瘤細胞，減少其殘留及轉移。TACE 可用于無法手術切除的患者，也可作為手術治療的輔助手段，但目前對于其輔助手術治療，對患者血清腫瘤標志物和復發率的影響，尚未有一致定論[6-7]。本研究擬探討肝癌切除術后行TACE 對肝癌患者血清腫瘤標志物的影響進行了探討分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月～2019年2月廣東藥科大學附屬第一醫院收治的78例原發性肝癌患者作為研究對象，采用抽簽法分為研究組和對照組，每組各39例。對照組中，男22例，女17例；年齡38～77歲，平均（54.9±6.3）歲；病灶數目：單發病灶24例，多發病灶15例；平均腫瘤直徑（48.45±6.15）mm；腫瘤分化類型：低分化19例，中高分化20例。研究組中，男23例，女16例；年齡36～76歲，平均（54.2±6.1）歲；病灶數目：單發病灶25例，多發病灶14例；平均腫瘤直徑（48.24±6.04）mm；腫瘤分化類型：低分化17例，中高分化22例。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經廣東藥科大學附屬第一醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬均知情并簽署知情同意書。納入標準：①確診為原發性肝癌；②符合肝癌切除術的手術指征；③自愿參與研究。排除標準：①伴有其他惡性腫瘤者；②有過敏史者；③伴有嚴重性的心腦血管疾病者；④交流障礙者；⑤術前6個月接受過放化療者。

1.2 方法

對照組采用常規肝癌切除術治療。術前先進行影像學、肝功能等相關檢查，評估患者的具體病情。手術為靜吸復合全麻，手術體位根據腫瘤的具體位置進行選擇。手術切口選定在右側肋緣下切口，使用電刀逐層分離皮膚進入腹部，借助懸吊拉鉤，充分暴露術野，標記阻斷局部血流，根據腫瘤的位置、大小及浸潤程度等具體情況選擇半肝切除、肝葉切除以及局部切除等相應的切除方式，切除結束后開放肝部血流，放置好引流管，關閉切口。術后予以保肝藥物、利尿藥物以及抗感染藥物治療。

研究組則在肝癌切除術后加用TACE 治療。TACE 治療的時間選擇在切除術后1～2個月。根據Seldinger 法對右側股動脈進行穿刺，置入導管鞘，并插入5Fr 肝管，進行診斷性動脈造影，觀察患者的肝臟血供情況、血管具體分布位置以及腫瘤病灶的具體情況。根據造影結果，選擇適宜大小的動脈導管，送入肝固有動脈或者兩側的肝動脈。在C 臂機透視下經導管緩慢向血管內注入化療藥物：奧沙利鉑（浙江海正藥業股份有限公司，生產批號：20180621）100～150 g+40～60 mg/m2表柔比星（浙江海正藥業股份有限公司，生產批號：20180714），最后采用碘化油進行緩慢栓塞癌灶的供血動脈，必要時加以明膠海綿等栓塞劑確保完全栓塞。最后拔除導管，并進行加壓包扎止血。術后注意穿刺肢體的制動，并常規進行保肝利尿抗炎治療。

1.3 觀察指標及評價指標

治療前后，測定比較兩組患者CEA、AFP、AFPL3 以及GPC3 等血清腫瘤標志物的變化，并隨訪1年，統計其復發率。四種血清腫瘤標志物的水平測定均采用酶聯免疫法進行測定。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析，正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，兩組間的比較采用獨立樣本t 檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較

兩組患者治療前的CEA、AFP、AFP-L3 及GPC3四項血清腫瘤標志物水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者治療后的CEA、AFP、AFP-L3 及GPC3水平均低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后研究組的CEA、AFP、AFP-L3 及GPC3 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2 兩組患者1年復發率的比較

治療后隨訪1年，研究組和對照組分別有3例、10例復發。研究組的1年復發率為7.69%，低于對照組的25.64%，差異有統計學意義（χ2=4.523，P<0.05）。

表1 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

組別 CEA（μg/L） AFP（μmol/L） AFP-L3 GPC3對照組（n=39）治療前治療后t值P值研究組（n=39）治療前治療后t值P值502.29±45.60 272.80±30.65 16.919<0.05 340.23±40.51 180.34±29.44 18.147<0.05 189.34±17.35 113.29±10.24 14.709<0.05 59.54±7.12 23.08±4.43 20.334<0.05 t 兩組治療前的比較值P 兩組治療前的比較值t 兩組治療后的比較值P 兩組治療后的比較值505.74±47.13 128.89±25.81 28.475<0.01 0.431>0.05 12.691<0.05 345.42±41.19 82.10±13.24 37.443<0.01 0.507>0.05 18.047<0.05 187.80±7.21 60.68±8.23 29.670<0.01 0.534>0.05 15.780<0.05 60.47±7.33 9.91±2.50 34.078<0.01 0.596>0.05 14.505<0.05

3 討論

原發性肝癌在我國各種惡性腫瘤中發病率排名第二位[8]。手術切除目前仍是原發性肝癌治療的主要方法。但是手術切除的根治性低，術后復發率高，研究統計[9]，其術后5年復發率高達60%。而復發性肝癌再行手術的可能性較低，因此為了控制術后復發，改善患者預后，尋求有效的手術輔助性治療手段進行綜合治療成為臨床關注的重點。既往研究發現，腫瘤的形成與生長離不開血管的營養供給，而肝癌組織與正常肝部組織有很大的不同，它的血供95%以上均來自肝動脈，而正常肝組織則主要通過門靜脈進行供血[10-12]。這為TACE 治療的可行性提供了理論基礎。TACE 治療是選肝動脈后，通過導管注入高濃度的化療藥物，并使用栓塞劑栓塞腫瘤的供血動脈，一方面切斷腫瘤生長的營養供給，另一方面也使化療藥物能在腫瘤內部長時間維持較高的藥物濃度，從而使腫瘤在缺血缺氧和化療殺滅的雙重作用下加快消亡[13]。有研究顯示[14]，TACE 治療中局部化療藥物濃度相較常規的靜脈全身化療有顯著的提升，可達后者的數十倍，因此化療效果更顯著，對于一些微小的殘留灶和轉移灶也有很好的殺滅效果。本研究對TACE 治療聯合手術切除治療對患者血清腫瘤標志物及復發率的影響進行了探討。本研究結果顯示，治療后兩組患者的四項血清腫瘤標志物水平均低于治療前，而研究組的四項血清腫瘤標志物水平均低于對照組，且研究組的1年復發率低于對照組（P<0.05）。這一結果驗證了張玉揚等[15]的研究，提示肝癌患者在肝癌切除術后再行TACE，能有效阻斷肝癌細胞血供，更有效殺滅殘余肝癌細胞，因此對于各種血清腫瘤標志物可以起到更顯著的降低作用，且患者的復發率相對較低，臨床應用的意義較大。不過本次研究由于時間限制，僅隨訪對比了1年的復發率，對于遠期復發率的影響尚需后續進一步研究分析，此外也發現TACE 治療存在一定的弊端，栓塞乳劑可能會進入肝臟，影響正常組織的供血，化療藥物的毒性也會對肝功能有一定的損傷[16]，因此后續還需進一步提升TACE 治療的安全性。

綜上所述，肝癌患者在肝癌切除術后再行TACE，對于各種血清腫瘤標志物可以起到更顯著的降低作用，且患者的復發率相對較低，臨床應用的意義較大。