銅綠假單胞菌注射液聯合順鉑結合局部熱療治療癌性腹水的臨床效果

王翠紅 石文魁 王毛毛 范宇飛▲

1.北京燕化醫院腫瘤科，北京 102500；2.北京燕化醫院職業病科，北京 102500

癌性腹水是惡性腫瘤晚期較常見的并發癥，多見于消化道腫瘤、婦科腫瘤、乳腺癌等晚期惡性腫瘤侵襲腹腔導致轉移的患者，患者常伴腹脹、腹痛、呼吸困難、食欲減退、早飽感、會陰區及下肢水腫等并發癥，是導致患者生存期縮短（平均生存期20 周左右）的主要原因之一[1-2]。因此，如何有效控制腹水是關系到患者生活質量和生存期的關鍵因素之一。銅綠假單胞菌注射液作為本土原研的生物藥物，通過改變腫瘤細胞通透性，誘導腫瘤細胞凋亡[3]以及幫助重建免疫監視功能等，已被CFDA 批準用于惡性腫瘤的輔助治療。本研究旨在觀察銅綠假單胞菌注射液聯合順鉑結合局部熱療治療癌性腹水的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月～2019年6月北京燕化醫院收治的58例惡性腹腔積液患者，其中女28例，男30例。采用隨機數字表法將其分為A組（順鉑組，19例）、B組（順鉑+熱療組，19例）、C組（銅綠假單胞菌注射液+順鉑+熱療，20例）。A組中，女9例，男10例；年齡38～69歲，平均（54.6±8.7）歲；其中胃癌5例，大腸癌5例，乳腺癌3例，卵巢癌3例，胰腺癌2例，宮頸癌1例。B組中，女9例，男10例；年齡39～72歲，平均（54.4±9.1）歲；其中胃癌4例，大腸癌6例，乳腺癌3例，卵巢癌3例，胰腺癌2例，宮頸癌1例。C組中，女10例，男10例；年齡38～71歲，平均（54.6±10.0）歲；其中胃癌6例，大腸癌5例，乳腺癌3例，卵巢癌2例，胰腺癌2例，宮頸癌2例。三組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：①功能狀態評分 （KPS）≥50 分；②預計生存期≥3個月；③可耐受腹腔穿刺引流術；④腹腔積液均查找到腫瘤細胞。排除標準：①顱內轉移；②心肺肝腎功能不全。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求，治療前簽署知情同意書。

1.2 治療方法

經腹部彩超定位點穿刺留置腹腔引流管，每次充分引流腹水，常規引流3～4 d 后（每日引流量800～1500 mL），A組腹腔灌注順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20023461）40 mg/次，每周1次，共治療2周。B組腹腔灌注順鉑40 mg/次，每周1次，共治療2周；灌注1 h 后，予局部熱療（諾萬-9000 熱療機）50 min。C組腹腔灌注順鉑40 mg/次，灌注1 h 后，予局部熱療50 min；灌注順鉑3 d 后予銅綠假單胞菌注射液（北京萬特爾生物制藥有限公司，國藥準字S20043022）2 mL 灌注+地塞米松5 mg，20 mL 生理鹽水沖管后封閉導管，每周1次，共治療2 周；每組間隔7 d 后重復第1 療程。三組患者每次灌注順鉑前30 min均給予靜脈注射鹽酸托烷司瓊5 mg、地塞米松磷酸鈉注射液5 mg 止吐預處理，腹腔灌注地塞米松磷酸鈉注射液5 mg 防粘連及局部過敏，40 mg 順鉑溶于0.9%氯化鈉注射液500 mL 灌注，之后腹腔再次灌注0.9%氯化鈉注射液1000～1500 mL，并囑患者灌藥后每15 分鐘變換體位1次，共4次，盡可能使藥物均勻分布于腹膜腔。

1.3 療效觀察

根據腹水彩超記錄腹腔積液量。按WHO 標準判斷療效[4]。完全緩解（CR）：腹腔積液完全消失，達4 周以上；部分緩解（PR）：腹腔積液減少超過50 %以上，達4 周以上；穩定（SD）：腹腔積液減少不足50 %或增加不足25%，達4 周以上；進展（PD）：腹腔積液在1月內增加達25%以上。總有效率（RR）=（CR+PR）例數/每組病例數×100%。功能狀態百分法評分（KPS評分，得分越高，狀態越好）中，治療后的評分提高≥10分為提高，治療后評分變化<10分為穩定，治療后的評分減少≥10分為下降。KPS評分提高率 （%）=治療后KPS評分提高者總例數/每組病例數×100%。不良反應按WHO 抗癌藥物急性與亞急性毒性反應（主要包括白細胞減少、惡心嘔吐、腹痛、發熱等）分度標準判定。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0 統計學軟件進行數據分析，正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間的比較采用t 檢驗或方差分析；計數資料以率表示，數據比較采用Fisher 精確檢驗，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組腹水減少治療效果的比較

三組的RR 比較，差異有統計學意義（P<0.05）。C組的RR 高于A組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

表1 三組患者腹水減少治療效果的比較（例）

2.2 三組治療前后KPS評分及KPS評分提高率的比較

C組治療后的KPS評分高于治療前，且C組治療后的KPS評分高于A組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。三組的KPS評分提高率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。C組的KPS評分提高率高于A組，差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

表2 三組治療前后KPS評分的比較（分，±s）

表2 三組治療前后KPS評分的比較（分，±s）

組別 治療前 治療后 t值 P值A組B組C組0.383 1.508 4.414 0.706 0.149 0.000 tA 組與B組比較值PA 組與B組比較值tA 組與C組比較值PA 組與C組比較值tB 組與C組比較值PB 組與C組比較值67.89±9.76 68.95±9.37 68.50±9.88 0.339 0.736 0.192 0.849 0.145 0.886 66.84±12.50 72.63±14.08 77.50±10.20 1.341 0.188 2.925 0.006 1.242 0.222

表3 三組KPS評分提高率的比較（例）

2.3 三組不良反應總發生率的比較

所有患者的不良反應均為Ⅰ、Ⅱ度，未見Ⅲ度及以上不良反應，表現為白細胞減少、腹痛、皮下脂肪硬結發生等。其中輕度腹痛發生于腹腔灌注后，皮下脂肪硬結發生于局部熱療后（多見于肥胖患者），經對癥處理后均可緩解。三組的不良反應總發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。A組、B組的不良反應總發生率與C組比較，差異無統計學意義 （P＞0.05）；A組、B組的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。

表4 三組不良反應發生率的比較（例）

3 討論

正常人腹腔內液體量約50 mL，任何病理情況下腹腔內液量增加超過200 mL 即稱為腹水[5]。癌性腹水是由腫瘤細胞分泌液體產生增多、血管滲透性增強及腹膜新生血管所致，可以由腹膜種植轉移、腫瘤肝轉移等產生。晚期患者常無法耐受全身標準劑量化療，若單純引流腹水，會丟失大量電解質及清蛋白等營養物質，而且腹水引流后很快再次增多，導致患者生活質量下降，生存期縮短，臨床中主要采用穿刺放液聯合腔內注射藥物等局部治療手段控制腹水。

腹腔內化療可選擇的藥物主要有順鉑、卡鉑、博萊霉素、氟尿嘧啶、紫杉醇等，一般經留置導管注入腹腔內，提高腹腔內局部藥物濃度，延長藥物與腫瘤接觸時間，該方法全身毒副反應輕，大部分患者可耐受[6]。銅綠假單胞菌注射液是由我國牟希亞教授自主研制的生物藥物，是銅綠假單胞菌（MSHA 菌毛株）經培養、滅活、純化后以PBS 緩沖液稀釋配制而成，能增加免疫細胞在腫瘤微環境浸潤、逆轉腫瘤免疫逃逸[7]；可以調節人體細胞免疫及體液免疫的不平衡狀態；調節白介素-2、干擾素及與抗體的協同作用，并降低感染的發生，進而誘導腫瘤細胞凋亡。沈預程等[8]、李朋朋等[9]的研究發現，其治療惡性胸水的有效率明顯高于對照組。深部熱療首先可直接抑制腫瘤細胞DNA 復制、轉錄及修復；其次可使腫瘤血管通透性增加，通過影響腫瘤細胞代謝、加速腫瘤細胞凋亡以及通過促進熱休克蛋白生成，從而提高機體免疫力，對惡性腫瘤腹水治療起到重要作用[1]。此外，其還可增加化療藥物活性，發揮協同作用[10]。

化療藥物聯合生物免疫制劑或靶向藥物再結合熱療治療惡性積液在多中心已取得廣泛的臨床療效。趙祺等[11]的研究發現，順鉑聯合IL-2 熱灌注，腹水中位緩解時間較對照組延長3.9個月；順鉑熱灌注聯合恩度的有效率達79.2%[12]；順鉑聯合阿帕替尼（達到90%有效率）[13]以及腹腔灌注貝伐單抗治療卵巢癌腹水[14]均有顯著療效。也曾報道過欖香烯聯合順鉑熱灌注、P53 聯合順鉑熱灌注[15-16]取得較好的臨床效果。本研究采用銅綠假單胞菌注射液聯合順鉑結合局部熱療控制癌性腹水，其RR 為85.00%，KPS評分提高率為80.00%，高于單用順鉑組的47.37%、36.84%，差異有統計學意義 （P＜0.05）；C組的腹水減少RR及KPS評分提高率高于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）。本研究病例樣本數量偏少，后續需擴大樣本量后繼續研究，同時毒副反應并未增加，起到了較好的減瘤消水作用。因此，銅綠假單胞菌注射液聯合順鉑結合局部熱療治療惡性腫瘤腹腔積液有較好的臨床效果，值得臨床推廣。