自身抗體陽性藥物性肝損傷患者臨床轉歸影響因素分析*

曹亦楠 王娜娜 周桂琴 王憲波 蔡 靜 李 斌 馮 穎 楊 莉

1.北京中醫藥大學東直門醫院 (北京， 100700) 2.首都醫科大學附屬北京地壇醫院 3.北京市昌平區南口醫院

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)可由免疫介導，部分患者常出現自身抗體陽性、免疫球蛋白升高等臨床特征，進一步可發展為藥物誘導的自身免疫性肝炎(drug-induced autoimmune hepatitis, DIAIH)。由于藥物的多樣性和自身免疫系統的復雜性，DILI伴自身免疫現象多見，臨床上與DIAIH患者難以鑒別，若不及時診斷與治療，疾病可能慢性化或發展為DIAIH，嚴重者可導致肝衰竭[1]。目前關于DILI伴自身抗體陽性患者自身抗體轉陰的相關研究較少。本文通過對DILI伴自身抗體陽性患者進行分析，探討影響其自身抗體轉歸的因素，報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2008年8月至2018年1月于首都醫科大學附屬北京地壇醫院住院的DILI患者，以“肝功能異常、肝損傷、藥物性肝損傷、藥物性肝炎”等關鍵詞檢索，根據DILI Roussel-Uclaf因果關系評估法(Roussel-Uclaf causality assessment method,RUCAM)對篩選出的病例重新進行診斷[2]。

1.2 診斷標準 DILI的診斷標準：根據RUCAM評分結果將藥物與肝損傷的因果關系分為5級。①≤0分：排除 DILI診斷；②1～2 分：不可能；③ 3～5 分：可能；④6～8 分：非常可能; ⑤>8 分：高度可能(或確定)。DILI分類標準如下[3]。①肝細胞損傷型：ALT≥3×ULN(正常值上限)，且R≥5；②膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；③混合型：ALT≥3×ULN, ALP≥2×ULN，且2

1.3 納入及排除標準 納入標準：①RUCAM≥3分；②入組時血清自身抗體檢測至少有一項陽性；③連續于該院就診，觀察自身抗體至少滿半年且基線數據完整。排除標準：①合并其他肝病，包括病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、膽汁淤積性肝病、遺傳代謝性肝病等；②RUCAM<3分者；③自身抗體檢測陰性者；④隨訪時間不滿半年且臨床資料嚴重不全者。

1.4 研究方法 采取回顧性調查研究的方法，收集患者的性別、年齡及服藥史等一般資料，基線及半年后的肝功能指標(ALT、AST等)、自身抗體分布及滴度等臨床數據，并對其進行肝損傷類型判定及RUCAM評分。將半年內血清中自身抗體全部轉陰者歸為轉陰組，自身抗體至少有一項未轉陰者歸為未轉陰組。半年內患者轉氨酶及膽紅素恢復達到正常范圍內稱為肝功能恢復，反之為肝功能未恢復。根據納入及排除標準共納入186例患者，其中陰轉組患者43例(43/186,23%)，男13例(13/43，30.2%)，女30例(30/43,69.8%)；未陰轉組患者143例(143/186,77%)，男19例(19/143,13.3%)，女124例(124/143,86.7%)。兩組性別比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

2 結果

2.1 藥物種類及肝損傷類型 本研究將藥物分為4類，即中藥(中草藥和中成藥)、西藥(他汀類、抗生素類、解熱鎮痛藥及抗結核藥等)、中藥與西藥合用、其他(包括保健品、應用染發劑或接觸化學制劑等)，其中轉陰組患者使用中藥19例(19/43，44.2%)，含有何首烏成分的中藥多見(5/43,11.6%)，包括靈芝益壽膠囊1例、氣血雙補丸1例、小金丸1例、七寶美髯丹1例、1例單用何首烏；西藥12例(12/43,27.9%)；中藥與西藥合用7例(7/43,16.3%)；其他5例(5/43,11.6%)。未轉陰組患者中中藥所致者80例(80/143，55.9%)，多數為治療骨關節中藥及皮膚病中藥，西藥42例(42/143，29.4%)，中西藥合用者19例(19/143，13.3%)，其他2例(2/143，1.4%)。兩組患者導致肝損傷的藥物均以中藥為主，差異無統計學意義(P>0.05)。轉陰組患者肝細胞損傷型32例(32/43,74.4%)，未分型11例(11/43，25.6%)，未轉陰組患者肝細胞損傷型89例(89/143，62.2%)，膽汁淤積型8例(8/143，5.6%)，混合型8例(8/143，5.6%)，未分型38例(38/143，26.6%)，兩組均以肝細胞損傷型多見，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 轉陰組及未轉陰組患者基線肝功能 依據標準將轉氨酶(ALT、AST)及總膽紅素(TBil)分為輕度、中度、重度[4]；將總膽汁酸(TBA)10～20 μmol/L定義為輕度，20～40 μmol/L定義為中度，≥40 μmol/L定義為重度[5]。兩組患者在基線ALT、AST、Alb、GGT、ALP、TBA及IgG比較差異無統計學意義(均P>0.05)。轉陰組重度黃疸患者占比較多(21/43,48.8%)，明顯高于未轉陰組(29/143,20.3%)，Glb較未轉陰組低，但Glb均處于正常范圍內，兩組比較差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床特征比較

2.3 轉陰組與未轉陰組患者自身抗體分布 轉陰組與未轉陰組患者均以ANA陽性為主，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。與未轉陰組比較,轉陰組患者只存在一種自身抗體陽性的病例數占比較高(37/43,86% vs 97/143,67.8%),兩組患者僅存在一種抗體陽性和抗SM抗體陽性數比較，差異有統計學意義(P<0.05)，但4例抗SM陽性病例中有2例同時合并ANA陽性，1例合并抗RNP抗體陽性，1例單獨抗SM抗體陽性，尚不能明確抗SM抗體與自身抗體陰轉的關系。見表2。

表2 兩組患者自身抗體分布比較 例(%)

2.4 轉陰組及未轉陰組ANA抗體滴度比較 將ANA抗體滴度≥1∶640定義為高滴度、1∶320者定義為中滴度、1∶100者定義為低滴度，其中轉陰組患者ANA抗體多以低、中滴度為主(33/37,89.2%)，滴度多<1∶320；而高滴度相對少見且不易轉陰。但兩組患者ANA抗體滴度比較差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組患者ANA抗體滴度分級比較 例(%)

2.5 肝功能恢復情況 兩組病例半年內肝功能恢復情況顯示,轉陰組患者肝功能恢復率65.1%(28/43),未轉陰組32.9%(47/143)，轉陰組患者肝功能恢復率明顯高于未轉陰組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.001)。

3 討論

DILI的發生受藥物本身的化學成分、服用劑量、患者年齡、性別、遺傳易感性、機體免疫狀況及合用多種藥物等多種因素影響。DILI可由藥物的固有毒性引起，也可因患者的特異性體質引起(包括免疫介導的和特異質性的DILI)[6]。藥物也可作為觸發因素誘導自身免疫性肝炎的發生，Weiler-Normann等[7]認為兩者之間有3種關系：免疫介導的DILI；藥物誘導的AIH；合并DILI的AIH。DILI伴自身抗體陽性患者除了自身抗體陽性外無AIH的其他臨床特征，經停用可疑肝損傷藥物及積極保肝治療后，其自身抗體滴度可逐漸減低甚至轉陰。有研究指出伴自身免疫現象的DILI可能有慢性化的趨勢，嚴重者可發展為DIAIH[6]。也有報道指出免疫介導的DILI占DILI的2%～17%[8]。

目前市面上的藥物種類繁多，一些中草藥、保健品等可產生免疫毒性反應,可能與產生自身抗體引起自身免疫反應有關[9]。本研究所納入的186例患者中由中藥導致肝損傷者占多數，其中轉陰組以含有何首烏成分的中藥多見。由于本研究所納入的病例服用中藥者居多，且患者入院時服藥史敘述不清，醫生在收錄病例資料時更多關注可疑肝損傷原因可能由中藥所致，尚需進一步研究確證。DILI患者大多以肝細胞損傷型為主[10]，本研究中所納入的患者也以肝細胞損傷型為主。

性別可能與自身抗體陽性DILI患者的自身抗體轉陰有關。DILI的性別差異包括肝臟藥物代謝或類固醇激素(如雄激素和雌激素)對肝臟信號通路的直接影響[11]。女性DILI伴自身抗體陽性患者易發生自身免疫介導疾病可能與細胞色素P450CYP3A活性增加有關[12]。本研究結果顯示，女性半年內自身抗體轉陰率比男性相對較高。但本研究中納入病例以女性為主，因此能否得出上述結論尚需進一步研究探討。由于AIH也好發于女性，但DILI與AIH的治療方案不同，因此對于伴自身抗體陽性DILI的女性患者應密切關注自身抗體的變化情況，必要時行肝臟活組織檢查，以便及時采用有效的治療方案。

本研究發現入組時轉陰組重度黃疸患者所占比例明顯高于未轉陰組，而轉陰組未見膽汁淤積型或混合型患者，兩組患者GGT、ALP及TBA比較，差異無統計學意義，提示轉陰組患者以肝細胞損傷型為主，僅表現黃疸而未發生膽汁淤積。目前關于TBil與自身抗體陽性DILI患者自身抗體轉陰的相關報道較少，二者是否存在關聯有待進一步研究證實。Ju等[13]研究結果提示DILI伴自身抗體(尤其是ANA)陽性患者與AIH患者血清Glb之間有顯著差異。本研究中發現轉陰組Glb水平較低，但均處于正常范圍內，球蛋白中與AIH相關聯的主要是IgG，但本研究中兩組IgG水平比較差異無統計學意義，提示這些病例尚不夠診斷AIH的條件。Castiella等[14]指出免疫介導的DILI以肝細胞受損為主，任美欣等[15]也指出伴自身抗體陽性(ANA或SMA)的DILI患者肝細胞受損更為嚴重。本研究結果顯示轉陰組患者半年內的肝功能恢復率高于未轉陰組，提示隨著自身抗體陰轉，肝功能逐漸恢復。說明轉陰組患者發生的自身免疫現象較輕，在解除了藥物對肝臟的損傷及保肝治療后，自身免疫介導的肝臟損傷隨之恢復，疾病可能不易慢性化或發展為DIAIH。

特異質性DILI存在免疫介導因素，可伴隨ANA等自身抗體及IgG不同程度的升高[16]。由于ANA缺乏器官特異性，在DILI患者血清中也可檢測到。本研究顯示DILI患者檢出的自身抗體以ANA為主，與文獻報道結果一致[17]。本研究中有一部分病例同時存在多種自身抗體，劉暉等[18]也提出相似的理論。轉陰組患者抗SM抗體及抗RNP抗體陰轉率較高，僅存在一種抗體陽性的陰轉率也相對較高。姜紅麗等[22]指出DILI可以檢測到多種自身抗體, 其中以低、中滴度的ANA最為常見。本研究中轉陰組患者ANA抗體滴度也以低、中滴度為主(多<1∶320)，而高滴度(≥1∶640)少見且不易轉陰，與劉燕敏等[19]研究結果相近。華靜等[20]也指出隨著ANA抗體滴度的升高，自身免疫現象也更加突出。自身抗體是免疫反應性的非致病性表現，可發生于急慢性肝病[21]。本研究結果表明自身抗體數目越少，滴度越低，機體發生自身免疫現象可能較輕，自身抗體可能越容易轉陰。本研究中4例患者抗SM抗體全部轉陰，其中2例患者同時合并ANA陽性，1例患者合并抗RNP抗體陽性，1例患者單獨抗SM抗體陽性，尚不能明確抗SM抗體與自身抗體陰轉的關系。

因此，臨床上一旦出現伴自身抗體陽性的DILI患者，需高度警惕發展為DIAIH，需要定期隨訪觀察患者肝功能、自身抗體滴度等變化作出恰當的臨床診斷。研究不足之處在于本研究是一項單中心的回顧性研究，納入的樣本量較少，觀察時間較短，有些患者服藥史描述欠清，肝組織學證據不足，需要有更多的多中心前瞻性研究進一步證實。