非酒精性脂肪性肝病與甲狀腺結節異病同治理論探析*

阮小風 張建軍 夏紅梅 戴 丹 趙 康 劉黎明△

1.湖北中醫藥大學2018級博士研究生班 (湖北 武漢， 430070) 2.江漢大學附屬湖北省第三人民醫院中西醫結合肝病科

近年來，隨著人們飲食習慣和生活方式的變化，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)發病率越來越高，被認為是威脅人類健康的慢性疾病之一。目前NAFLD在我國已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病, 是隱匿性肝硬化的常見原因之一。現代流行病學研究發現中國NAFLD的患病率約為20.09%，在不同年齡階段表現不同，呈逐年上升的趨勢，每增長10歲患病率約增加10%[1]。同時，現代人由于工作壓力大，體育鍛煉較少，容易導致內分泌紊亂及激素分泌失調，甲狀腺結節(TN)患病率亦出現逐年上升趨勢。NAFLD、TN在我國為多發病，常見病，其現代醫學的發病機制、中醫病因病機及信號通路方面均存在一定的相關性。筆者查閱相關文獻，就二者相關性作一拙作, 希冀為兩病的異病同治提供一定的理論依據。

1 NAFLD、TN現代醫學發病機制相關性

1.1 胰島素抵抗、代謝綜合征與二者的相關性 NAFLD包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，進一步發展可導致肝纖維化，肝硬化甚至肝癌。目前，大量研究表明NAFLD與胰島素抵抗(IR)、代謝綜合征(MS)均有密切關系。有研究表明NAFLD患者腸道菌群結構發生改變，提示其中某些細菌種屬的改變與胰島素抵抗和炎癥反應有關，可能成為NAFLD治療的新靶點[2]。Schübel等[3]對143名超重和肥胖的非吸煙者進行了為期12周的飲食干預和38周的隨訪，發現飲食干預患者體重減輕后，患有NAFLD的個體比沒有患NAFLD的個體表現出更大的肝功能和胰島素敏感性改善。

炎癥性結節、甲狀腺腺癌、甲狀腺腺瘤及結節性甲狀腺腫是臨床上最為常見的TN性疾病。MS最為關鍵的生理病理改變是IR，TN的發生亦與MS存在一定的相關性。有研究發現，MS人群TN的發生可能與IR有關，TN的患病率與IR指數呈正相關，且當IR指數大于1時,TN發生風險顯著升高[4]。綜合上述分析，胰島素抵抗、代謝綜合征與NAFLD、TN發生發展存在一定的相關性。

1.2 肥胖及脂質代謝紊亂與兩病的相關性 由于現代人飲食和不良生活習慣的影響，肥胖和脂代謝紊亂在大部分NAFLD患者中普遍存在。隨著2型糖尿病和肥胖癥的增加，NAFLD發生率增加，全面的生活方式干預和膳食替代方案對NASH患者減輕身體和肝臟脂肪具有重要作用，且可降低肝臟炎癥指標[5]。NAFLD的出現與代謝綜合征(包括脂代謝紊亂、肥胖及2型糖尿病等導致)密切相關，而IR為代謝綜合征最主要的原因之一，因此臨床認為IR與NAFLD的發生關系密切。

甲狀腺素(TH)在人體正常生長發育過程及脂代謝過程中均起著至關重要的作用。隨著甲狀腺結節患者體內TH水平發生變化，脂代謝紊亂亦隨之產生。甲狀腺激素可以影響脂質代謝，在亞臨床甲狀腺機能亢進患者中，總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)與促甲狀腺激素(TSH)密切相關，此外，TSH還可參與肝細胞膽固醇的代謝過程。肥胖可導致機體瘦素抵抗，加劇能量代謝紊亂，此時瘦素促進體內TSH水平的升高；而TSH在調節甲狀腺細胞生長和分化中起著至關重要的作用[6]。所以推測脂質代謝紊亂、肥胖可增加罹患甲狀腺結節的風險。綜上分析可知肥胖，脂代謝紊亂與NAFLD、TN結節的發病密切相關。

1.3 內分泌紊亂、激素合成代謝與NAFLD、TN的相關性 肝臟為性激素的靶器官，性激素結合球蛋白主要在肝臟中合成，對性激素的調控發揮著至為關鍵的作用。性激素可通過影響蛋白質和核酸的合成、抑制膽汁排泌及膽汁酸、刺激單核——巨噬系統增強吞噬功能從而對肝臟的生理、生化功能產生重要影響。肝臟在人體甲狀腺激素(TH)合成、轉化以及滅活中扮演著重要角色，所以當肝臟損傷時，TH水平也會發生相應改變。現代研究表明，雌激素水平的變化與甲狀腺結節具有一定的相關性。內分泌紊亂及雌激素水平發生波動后，刺激甲狀腺細胞上的受體，影響甲狀腺素的合成及分泌，進而促進甲狀腺細胞增殖形成結節[7]。綜合上述分析，故認為內分泌紊亂、激素合成代謝與NAFLD、TN有一定相關性。

1.4 NAFLD、TN發病機制及信號通路的相關性 NAFLD發病機制復雜，涉及多條信號通路。大量研究表明NAFLD發病與IR密切相關，其發病與胰島素信號通路關系密切。胰島素信號轉導途徑包括IRS-1-PI3K-Akt途徑和ras-絲裂酶原激活蛋白激酶途徑,前者參與了體內糖代謝的生理機制,后者主要與基因轉錄調控有關，該通路中任何一個關鍵因子發生異常,都會影響信號的傳遞。劉銳等[8]通過生物信息學分析方法，研究丹苘軟膠囊改善肝細胞脂肪代謝的調控機制，篩選mRNA及miRNA芯片的顯著差異性基因，發現NAFLD的發病與PI3K/Akt信號通路有著較高的相關性。大量研究表Hedgehog通路一方面可以調節效應細胞的增殖與活化,另一方面可以抑制細胞凋亡，在NAFLD疾病進程中發揮著至關重要的推動作用。對Hedgehog通路中的關鍵分子和蛋白進行一定程度的干預和調控，有可能成為未來治療NAFLD的有效途徑之一[9]。MAPK信號通路和炎性反應關系密切，TNF-α、IL-6等致炎因子在NAFLD的疾病進展中起著重要作用，炎癥刺激可激活p38MAPK,而p38MAPK可調節體內致炎因子(TNF-α、IL-6等)與抗炎因子(IL-12等)的平衡,從而決定炎癥進程[10]。此外，Wnt/β-Catenin信號通路、JNK、TLR4、Treg/Th17、MLCK等信號通路也參與NAFLD的發病。

同時，胰島素信號通路在甲狀腺結節發病機制中亦有重要作用。甲狀腺激素與胰島素可相互影響，甲狀腺激素作為胰島素拮抗激素的一種，當其升高時，可加重胰島素抵抗。甲狀腺激素可調節細胞分化，對于組織修復很重要，肝內TH的活性受血清TH水平和肝脫碘酶的控制，肝基質細胞中hedgehog信號通路的變化可以激活肝脫碘酶的表達，從而促進肝內甲狀腺功能減退癥[11]。此外，MAPK通路、PI3K/Akt信號通路等在甲狀腺疾病中亦發揮著重要作用。綜上所述，NAFLD、TN的發病有著共同的信號通路。

基于上述現代醫學發病機制，胰島素抵抗、代謝綜合征、肥胖、脂質代謝紊亂、內分泌紊亂、激素代謝均與NAFLD和TN的發病有密切關系，且二者的發病有共同的信號通路，由此推測NAFLD、TN的發生和發展有著共同的物質基礎和信號通路。

2 NAFLD、TN中醫發病機制相關性

2.1 二者發病均與肝相關 NAFLD、TN的發病均與肝有密切關系。肝具有主疏泄與主藏血的功能，頸部是氣血交匯的重要樞紐，人體氣血運行均經此而過。《靈樞·經脈》詳細記載了肝經循行：“肝足厥陰之脈，起于大指叢毛之際……屬肝，絡膽……循喉嚨之后”。由此可見，肝臟、甲狀腺的位置在肝經巡行之所，故肝臟、甲狀腺的生理病理與肝經關系密切。肝臟疏泄功能失常，氣血運行不暢，郁結于脅肋之下，則發為“痞滿”“脅痛”(NAFLD)；郁滯頸部，則發為“癭瘤”(即TN)。由此可見，從發病部位看，非酒精性脂肪性肝病、甲狀腺結節的發病部位均位于肝經所過之處，與足厥陰肝經關系密切，因此肝功能失調可導致NAFLD和TN的發病。

2.2 肝郁脾虛是兩病的重要病機 傳統中醫學并沒有NAFLD的命名及記載，但根據本病的病因病機以及臨床癥狀、體征，可歸于“脅痛”、“肝著”等范疇。對NAFLD的病因病機，近、現代中醫學者的認識不盡相同。但眾多學者均認為本病病機以臟腑功能失調(尤以肝脾失調)為根本，與氣血運行不暢關系密切，病機包括濕阻、痰凝、氣滯、血瘀等病理因素導致肝氣失于條達，脾氣失于健運。李曉玲[12]認為NAFLD與肝脾密切相關，“治肝實脾”理論與現代醫學“腸-肝軸”理論不謀而合，是肝病的基本治則。李長新等[13]通過動物實驗研究表明調肝理脾法可改善NAFLD大鼠的肝功能、血脂等指標，其機制可能為該法升高了實驗大鼠肝組織內的自噬水平。

中醫藥治療TN歷史比較悠久，早在隋代就有關于“癭病”的記載。關于TN的中醫病因病機目前尚未完全明確，但因肝郁脾虛導致發病者臨床非常多見，尤其以中、青年女性發病者為多，故從肝脾辨證與治療TN對臨床診治有重要指導意義。孫新宇等[14]認為TN的發病與肝脾功能失調關系密切，多由于七情內傷, 肝氣郁結所導致，肝郁脾虛是主要病機，故其治療上注重疏肝健脾法的運用, 同時以益氣、散結、化瘀之品佐之。康學東教授[15]認為TN以肝郁氣滯、情志不舒為主要病因，治療上主要從肝脾著手，使肝達脾健、氣血調暢、痰濕運化, 則結節自消矣。由上可知，肝郁脾虛為NAFLD和TN共有的重要病機，故治療上可從肝脾著手。

2.3 情志不暢是兩病的重要病因 肝在情志的產生和分化中居于主導地位。從臨床發病特點來看，患NAFLD和TN這兩種疾病的患者多有長期抑郁焦慮等情志不遂的病史。溫貽芳[16]通過人口問卷調查發現積極應對、覺察壓力為NAFLD的防護因素，而消極應對和負性情緒為NAFLD的危險因素。近年來有學者提出負面情緒(恐懼、焦慮、憂郁、憤怒、緊張等)可能是TN發生的危險因素之一。尹琳等[17]對1 688名體檢者采用焦慮和抑郁量表進行評分，結果發現TN患者中焦慮者占35.3%,抑郁者占47.4%，且TN患者中焦慮、抑郁得分高于未患TN者。

NAFLD、TN的發生均與情志因素有關，由于情志內傷，肝失疏泄，肝氣郁結，脾失運化，痰濕內生，痰凝與氣郁相互搏結，氣血阻塞于肝臟，發為“痞滿”，交阻于頸，發為“癭瘤”。

雖然NAFLD、TN的發病部位分別在肝臟、甲狀腺，兩者屬于不同的疾病，但均與肝有密切關系，其有著相似的病因病機，NAFLD、TN均可因情志刺激引起，具有肝氣郁結、肝郁脾虛等共同的病機，因而可異病同治，在治療時皆可從調理肝脾著手，從多靶點進行整體調節。

3 小結

辨證論治思想作為中醫學的精髓，是指導中醫診斷疾病，遣方用藥的基本準則。“異病同治”從辨證論治的思想出發，對于不同疾病發生發展過程中，若出現相同的“證”，即可選用同一種方法進行治療。從中醫學角度來講，兩者均位于肝經循行部位，與情志密切相關，疾病發展過程中會出現相同的“證”，故可“異病同治”。從現代醫學視角來看，兩者發病均與胰島素抵抗、代謝綜合征、肥胖、脂質代謝紊亂、內分泌紊亂、激素代謝等相關，有著共同的發病基礎和物質條件，與中醫“異病同治”有異曲同工之妙。綜合上述NAFLD、TN中醫病因病機、現代醫學發病機制及信號通路相關性，可認為NAFLD和TN有著“異病同治”的物質基礎，但影響其異病同治的物質基礎究竟是什么，有待于后期實驗加以驗證。