大黃利膽膠囊聯合水飛薊賓治療非酒精性脂肪性肝病的療效及對腸道菌群的影響*

李 娜 李進冬 李 陽 花慧蓮 吉遠珍 周紅梅△

1.泰州市人民醫院藥學部 (江蘇 泰州, 225300) 2.泰州市人民醫院肝病科 3.泰州市人民醫院檢驗科

非酒精性脂肪性肝病的主要病理變化是指除外過量飲酒和其他明確的損肝因素所引起的肝細胞內脂肪沉積，部分患者可演變為肝硬化甚至肝細胞癌[1]。非酒精性脂肪性肝病已成為全世界流行的危害人類身體健康的公共衛生問題，一般人群患病率為20%～30%[2]。目前臨床上對非酒精性脂肪性肝病仍缺乏統一的治療方案，主要治療方式為改變患者的生活方式、減輕體質量、藥物干預等方面，但迄今臨床缺乏滿意的藥物[3,4]。水飛薊賓是從水飛薊素中提取的生物活性成分，臨床上常用的保肝藥之一，對非酒精性脂肪性肝病有一定的治療效果[5]。大黃利膽膠囊具有清熱利濕、解毒退黃之功效，臨床也用于脂肪肝的治療[6]。然而將大黃利膽膠囊聯合水飛薊賓用于治療非酒精性脂肪性肝病的報道鮮見。非酒精性脂肪性肝病的發病機制非常復雜，近年發現腸道菌群失調參與了該病的發生發展過程[7]。本研究選取80例非酒精性脂肪性肝病患者為研究對象，觀察大黃利膽膠囊聯合水飛薊賓治療非酒精性脂肪性肝病的療效，并探討該治療方案對患者腸道菌群的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年1月泰州市人民醫院收治的80例非酒精性脂肪性肝病患者，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組各40例，對照組治療過程中1例患者因工作調動，最終完成研究病例39例。對照組：男22例，女17例；年齡40～63歲，平均(51.49±7.04)歲；病程1～5年，平均(3.35±0.65)年；體質量指數(25.33±4.18)kg/m2；丙氨酸轉氨酶(ALT)(75.41±9.81)U/L。觀察組：男25例，女15例；年齡41～65歲，平均(51.91±7.52)歲；病程1～5.5年，平均(3.61±0.77)年；體質量指數(25.49±4.43)kg/m2；ALT(75.09±9.97)U/L。兩組患者的一般臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本次研究經泰州市人民醫院倫理委員會批準。

1.2 納入標準 ①符合中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010 年修訂版)》中非酒精性脂肪性肝病診斷標準[8]；②年齡范圍20～65歲；③近1個月內未給予非酒精性脂肪性肝病藥物治療；④患者知情同意并自愿簽署知情協議。

1.3 排除標準 ①過敏體質或本次使用藥物過敏者；②精神障礙者；③酒精性肝病、脂肪性肝硬化、肝豆狀核變性病者；④伴心血管、腎、肺、造血系統等嚴重功能障礙者；⑤乙型肝炎、肝硬化等所致肝功能異常者。

1.4 治療方法 基礎治療：根據指南給予非藥物康復措施[8]：健康教育，作息規律，調整飲食結構，控制體重，適當有氧運動(每周>4次，每次≥30 min)。對照組：患者口服水飛薊賓葡甲胺片(江蘇中興藥業有限公司，批準文號：國藥準字H32026233)，2～4片/次，3次/d。觀察組：在對照組治療基礎上給予大黃利膽膠囊(重慶海默尼制藥有限公司，批準文號：國藥準字Z20153052)，口服，2粒/次，2～3次/d。兩組患者療程均為3個月。

1.5 觀察指標 ①觀察患者的肝功能[谷草轉氨酶(AST)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、谷氨酰轉肽酶(GGT))]和血脂總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C),采用全自動生化分析儀(AU5800，貝克曼庫爾特公司)測定。②患者的腸道菌群測定：留取患者的自然新鮮糞便中段0.5 g，置于樣本袋存于-4℃冰箱待檢；進行定量PCR檢測，并計算樣本拷貝數。

1.6 療效評定標準 根據《非酒精性脂肪性肝病診療指南》擬定[9]。臨床治愈：肝功能、血脂均恢復正常；顯效：肝功能、血脂未恢復正常，ALT 和(或)GGT下降≥40%，TG下降≥40%和(或)TC下降≥20%；有效：肝功能、血脂未恢復正常，但ALT和(或)GGT下降20%～39%，TG下降20%～39%，TC下降10%～19%；無效：肝功能、血脂無明顯改善，甚或加重?？傆行?(臨床治愈+顯效+有效)患者數/各組患者總數。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標變化 見表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能比較

2.2 兩組患者治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C變化 見表2。

表2 兩組患者治療前后TC、TG、LDL、HDL比較

2.3 兩組患者治療前后腸道菌群變化 見表3。

表3 兩組患者治療前后腸道菌群比較拷貝數/g

2.4 兩組患者臨床療效比較 見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

3 討論

現代醫學普遍認為“二次打擊”學說是非酒精性脂肪性肝病發生、發展的主要機制之一，認為初次打擊即脂質代謝紊亂和胰島素抵抗產生大量游離脂肪酸堆積于肝臟，形成單純性脂肪肝；第二次打擊即多種細胞因子合成、釋放增多，誘發氧化應激、脂質過氧化損害，形成脂肪性肝炎[10,11]。非酒精性脂肪性肝病的病位在肝，多因過食肥甘，脾胃運化失調，濕濁內生，濕邪久郁化熱，濕熱蘊結脾胃，氣機升降失調，濕熱和濁氣逆傳于肝，引起肝失疏泄，導致濕熱蘊結于肝臟，最終形成脂肪肝[12]，故臨床應施以清熱化濕之法。

大黃利膽膠囊主要由大黃、手掌參、余甘子組成，大黃性味苦、寒，有瀉熱通腸、涼血解毒、逐瘀通經之功效；手掌參可補腎益精、生津止渴、涼血活血、理氣止痛；余甘子味甘、性涼，功用為清熱涼血、消食健胃、生津止咳；三藥合用，共奏清熱利濕，解毒退黃的功效。和麗芬等[13]的研究顯示，大黃利膽膠囊對酒精性脂肪肝發揮了明顯療效，其作用可能與減輕肝臟脂肪堆積、促進乙醇清除、提高肝臟抗氧化以及抗炎能力有關。臨床研究也證實[6]，大黃利膽膠囊能降低非酒精性脂肪性肝病患者的ALT、GGT、血脂水平，改善肝臟脂肪變以及中醫證候。水飛薊賓可穩定肝細胞膜，增強細胞核仁內多聚酶A的活性，促進蛋白質合成，修復受損肝細胞，減輕脂質過氧化反應以降低肝臟內脂肪的沉積，加速脂肪和膽固醇代謝，降低炎性反應、抑制肝細胞凋亡以及防止肝纖維化等[14]。

本研究對非酒精性脂肪性肝病患者給予大黃利膽膠囊聯合水飛薊賓治療，符合該病的中西醫兩方面的病機特點，體現了中西醫結合防治非酒精性脂肪性肝病的多靶點、全方位的優勢。研究結果顯示，治療結束后，觀察組患者的AST、ALT、GGT以及TC、TG、LDL-C低于對照組；觀察組患者的總有效率顯著高于對照組。提示與單用水飛薊賓治療比較，大黃利膽膠囊聯合水飛薊賓治療非酒精性脂肪性肝病的療效更佳。

腸道菌群的紊亂是非酒精性脂肪性肝病的重要發病機制之一。腸道菌群通過調節腸黏膜的通透性、影響食物中能量的攝取，調節膽堿、膽汁酸代謝等；腸道菌群紊亂也可通過引起內毒素血癥、誘發胰島素抵抗、增加內源性乙醇產量等在非酒精性脂肪性肝病發生發展中發揮一定作用[15,16]。易艷容等[17]的研究顯示非酒精性脂肪性肝病患者的腸道有益菌雙歧桿菌、乳桿菌數量減少，而有害菌腸桿菌、腸葡萄球菌數量顯著增多，使腸源性內毒素和炎癥因子的大量分泌，加重肝細胞的損傷。同時中醫證候學研究也發現脾胃濕熱與腸道菌群失調也存在密切相關[18]。在本研究中，對照組患者治療前后腸道菌群的變化不明顯，觀察組患者治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌顯著升高且高于對照組，大腸桿菌明顯降低且低于對照組。大黃利膽膠囊中大黃能夠抑制腸道非正常菌群的生長，促進菌群恢復穩定；也可促進毒物排出，以防腸道細菌的異常移位，抑制致病菌的感染和炎癥因子分泌等，維持腸道菌群的穩定[19]。余甘子醇提物和鹽提物的乙酸乙酯部位對消化道常見菌群均起到抑菌效果，且對厭氧菌的抑菌作用更佳[20]。結合本研究結果表明加用大黃利膽膠囊治療非酒精性脂肪性肝病可發揮調節腸道菌群紊亂的作用，間接說明了本治療方案的多靶點治療效應。