滋水涵木利膽方聯合熊去氧膽酸膠囊治療原發性膽汁性膽管炎臨床研究*

黃 祎 許國圣 楊浦娟 胡文艷 李 梅

重慶市中醫院肝病科 (重慶， 400021)

原發性膽汁性膽管炎(PBC)，目前亦稱原發性膽汁性肝硬化[1]，是一類自身免疫性肝病，好發于中年女性，主要病理學特點是小膽管漸進性肉芽腫性破壞與非化膿性炎癥，最終易發展為肝硬化與肝功能衰竭。目前臨床用藥為熊去氧膽酸(UDCA)和奧貝膽酸(OCA)[2]。但奧貝膽酸目前在國內尚未上市，但UDCA的有效延緩疾病進展的比率大約為60%，仍有約40%的PBC患者病情不能得到有效緩解。部分患者仍未達到理想的治療效果。筆者學習當代中醫名家對本病治療的經驗,結合自身多年的臨床觀察和積累，在現代醫學基礎治療上加用自擬滋水涵木利膽中藥方治療PBC，采用前瞻性隨機對照臨床試驗評價滋水涵木利膽方聯合UDCA治療PBC的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2017年1月至2018年9月在重慶市中醫院肝病科門診就診的76例PBC患者，按隨機數字表法分為兩組，各38例。對照組患者男3例，女35例，平均年齡(59.5±7.9)歲；平均身高(155.5±5.1)cm；平均體重(51.5±7.2)kg。試驗組患者男5例，女33例；平均年齡(58.2±8.2)歲；平均身高(156.3±6.2)cm；平均體重(54.0±8.6)kg。兩組患者在性別、年齡、身高、體重等方面比較，差異無顯著性意義，P>0.05，具有可比性。

1.2 診斷標準 現代醫學診斷標準參照中華醫學會肝病學分會制定的《原發性膽汁性肝硬化(又名原發性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識2015年版》中的標準[3]。中醫學診斷標準參照中華中醫藥學會制定的《中醫內科常見病診療指南.西醫疾病部分2008年》中膽汁淤積性肝病的標準[4]和《中藥新藥臨床研究指導原則》中的標準[5]。主癥：皮膚瘙癢、乏力、黃疸、脅痛。次癥：情志抑郁、口干、眼干、大便稀溏、納差、腹脹、失眠。舌脈象：舌質紅,少苔或無苔,脈細數。具有主癥2項,次癥至少2項以上，舌脈象符合者即可確診。

1.3 納入與排除標準 納入標準：①滿足上述診斷標準；②血清中 ALP≥220 U/L、GGT≥100 U/L；③有良好的依從性，按時服藥，按規定時間復查者；④年齡在18歲到70歲之間的患者。⑤患者知情同意，自愿接受該項試驗。排除標準：①病毒性、藥物性、酒精性、血吸蟲性肝病者；②對所用藥物有過敏或不良反應者；③同時在服用與本病有關的免疫調節劑，比如糖皮質激素、甲氨喋定者；④合并有腫瘤、肝硬化失代償期嚴重并發癥者；⑤有嚴重心臟或腎、腦、肺及造血系統疾病者；⑥懷孕或哺乳期婦女。

1.4 治療方法 兩組患者均口服熊去氧膽酸膠囊(Losan Pharma GmbH生產)，按15 mg/kg·d計算，250 mg/次，3次/d。試驗組患者加服滋水涵木利膽方顆粒劑，主要藥物：熟地、黃精、陳皮各10 g，秦艽、葛根、白芍、雞內金各30 g,金錢草、徐長卿、山茱萸各15 g。本院中藥房提供免煎顆粒劑。1劑/d，用開水150～200 ml沖服，分3次飯后半個小時服。

治療周期為24周。每8周訪視1次。共訪視3次。

1.5 觀察指標 在治療前及每治療8周時檢測兩組患者肝功能、總膽固醇；在治療前和治療24周時檢測兩組患者免疫指標(IgM)以及肝纖維化指標(HA、LN、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原)；觀察患者癥狀體征變化，臨床癥狀體征按無、輕、中、重分別記0、1、2、3分。

1.6 療效評定 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]，生化指標評定參照Corpechot等提出的巴黎Ⅱ評定標準[6]。顯效：患者癥狀明顯好轉或消失，癥狀評分下降≥原值的70%。各種生化指標恢復正常或明顯改善。有效：患者癥狀體征改善明顯，30%≤癥狀評分下降<70%，各生化指標均有一定改善。無效：患者癥狀體征改善不明顯，癥狀評分下降<30%，各生化指標改善不明顯或病情加重。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n，(%)]

2.2 兩組患者治療前后癥狀體征評分情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫癥狀評分比較

2.3 兩組患者治療前及治療期間血清肝功能和膽固醇指標檢測結果 見表3。

表3 兩組患者治療前及治療期間肝功能和膽固醇指標檢測結果比較

2.4 兩組患者治療前后肝纖維化指標和免疫球蛋白IgM檢測結果 見表4。

表4 兩組患者治療前后肝纖維化和IgM指標結果比較

2.5 安全性分析 治療24周時，絕大部分患者的血、尿、大便常規及隱血檢測均呈陰性，腎功能正常，僅有少量患者出現無臨床意義的不適癥狀。整個治療過程兩組患者均無不良事件發生。

3 討論

筆者認為本病好發于圍絕經期女性,《黃帝內經.素問》：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”“天”指先天之腎精，“癸”屬水，其基本病機為，此年齡段的女性天癸竭，腎精大虧，機體陰陽失衡，當感受外邪或內傷勞倦或情志不暢時，則易耗傷陰液，導致水不涵木。又因肝之余氣積聚而成膽汁，《脈決刊誤.卷上》戴起宗說：“膽之精氣，則因肝之余氣溢入于膽，故(膽)藏在短葉內，相并而居，內藏精汁三合，其汁清凈。”肝陰不足，不僅可致肝臟分泌膽汁的能力不足，也可影響肝主疏泄生理功能的發揮，導致膽道不利，膽汁的排泄受到影響，終致膽汁不循常道,肝膽絡脈阻滯。除此之外，也會影響脾的運化功能，因此部分患者可出現腹脹、泄瀉、便溏等癥狀。而肝腎陰虛，精血不足，不能濡養皮膚，水不涵木則木燥而生風，風動則癢。因此本病屬本虛標實，治療上在滋水涵木的基礎上，應兼顧健脾利膽祛風。本方中重用熟地滋陰補腎、益精填髓，為君藥；補腎必要養肝，以防子盜母氣，山茱萸酸溫，溫腎補肝，并能澀精，取“肝腎同源”之意；黃精補氣養陰益腎，亦為君藥；白芍味苦、酸，性微寒，歸肝、脾經，該藥能平抑肝陽、養血收陰；葛根生津止渴，升陽止瀉，與白芍配伍，可制約白芍性寒，可除脾胃虛弱者泄瀉之弊；陳皮行氣健脾、調中開胃，防養陰血之藥致雍滯脾土；雞內金健胃消食利膽，兼顧溫和化瘀；金錢草利膽退黃；徐長卿活血祛風止癢；秦艽祛風通絡；方中稍用風藥之辛散香燥，可達到滋而不膩、熄風止癢之功。全方補瀉結合，以補虛治本為主，利膽祛風為輔，瀉不傷本，諸藥配合，共奏滋水涵木利膽祛風之功。本研究結果顯示，不管是患者肝功能改善、肝纖維化各項指標水平下降，還是IgM水平降低，試驗組患者的療效均比對照組好。因此，筆者認為，滋水涵木利膽方聯合UDCA治療PBC對改善患者癥狀、保肝、改善膽汁淤積、抗肝纖維化、改善血脂代謝和調節免疫功能等方面明顯優于單用UDCA。盡管本研究的有效率在國內同等研究中不算最高[7-10]，但仔細分析發現，國內報道的中醫臨床有效率大多僅為中醫證候改善的有效率，而本研究統計的臨床有效率為患者中醫證候和生化指標的總體有效率，能為臨床提供更客觀的依據。

盡管該病的治療是亟需解決的難點，但該病的發病率整體不高，造成臨床很難在較短時間獲得較多樣本，這也是本研究耗時較長的原因，但為了讓中醫藥的特色與優勢盡可能的完全凸顯，下一步將擴大樣本量，采用多中心臨床試驗，以便更加全面準確地評價中醫藥的療效。