腸球菌耐藥率與抗菌藥物使用強度相關性研究*

楊 濤，陸 怡，鄧衛平，陸惠平△

（1.上海市浦東醫院藥劑科，上海201399；2.上海市浦東醫院檢驗科，上海201399）

抗菌藥物合理使用常被視為預防與控制多重耐藥菌感染的核心措施之一［1］。但抗菌藥物的使用和細菌耐藥性之間的關系極復雜［2］。細菌耐藥性的變遷除與細菌及藥物自身的特點相關外，還可能與某種藥物或某種藥物的用量等因素相關［3-5］。腸球菌屬條件致病菌，可引起泌尿系統感染、肺部感染、菌血癥、腹腔感染、傷口感染等［6］。腸球菌中的糞腸球菌（EFA）和屎腸球菌（EFM）是醫院分離的革蘭陽性球菌主要菌種［7］，其耐藥性受到了越來越多的重視［8］。目前關于EFA和EFM耐藥性的研究主要集中在耐藥機制、治療及管理方面［8-10］。本研究中擬從抗菌藥物使用強度（AUD）與細菌耐藥性相關性的角度，初步探討醫院層面AUD與EFA和EFM耐藥性的相關性，為臨床合理用藥提供依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 菌株來源及分析方法

選取醫院2017年至2019年住院患者標本中培養、分離的EFA和EFM。采用Vitek compact 2全自動微生物分析系統及配套的藥敏卡進行菌種鑒定及臨床常用抗菌藥物的最低抑菌濃度（MIC）檢測。使用細菌耐藥監測軟件WHONET 5.6統計耐藥率，自動剔除同一患者相同標本檢出的相同細菌、門診患者樣品及外院送檢樣品。質控菌株為ATCC 29212。

1.2 AUD計算

以季度為單位，采用醫院信息系統（HIS）統計相關藥物的抗菌藥物使用頻度（DDDs）及住院總天數，AUD＝DDDs/住院總天數×100。

1.3 統計學處理

采用SPSS 25.0統計學軟件分析。采用Spearman秩相關檢驗，分析兩者的相關性；相關系數（r）為正值表示正相關，負值表示負相關；絕對值0.8～1.0為極強相關，0.6～0.8為強相關，0.4～0.6為中等程度相關，0.2～0.4為弱相關，0～0.2為極弱相關或無相關［11］。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病原菌檢出情況

2017年至2019年，我院病原菌（細菌）檢出量呈逐年上升趨勢；EFA的3年檢出率較平穩，平均為5.16%，樣本來源主要為尿液（ur）、血液（bl）、膽汁（bi）和分泌物（se）；EFM 3年平均檢出率為4.98%，樣本來源主要為ur、bl、引流液（dn）和導尿管尿（uc）等。詳見表1。

表1 糞腸球菌和屎腸球菌檢出情況Tab.1 Detection of EFA and EFM

2.2 我院與上海地區三級醫院EFA和EFM的耐藥性變遷對比

2017年至2019年，我院EFA與EFM對相關藥物的耐藥率和趨勢變遷與上海地區三級醫院整體情況［12-13］基本一致。詳見表2。

表2 我院與上海地區糞腸球菌和屎腸球菌的耐藥率變遷對比（%）Tab.2 Comparison of drug resistance rate of EFA and EFM between our hospital and Shanghai（%）

2.3 EFA的耐藥性變遷

2017年至2019年，我院均未檢測出對利奈唑胺、替加環素和萬古霉素耐藥的EFA；EFA對氨芐西林和呋喃妥因的耐藥率均小于5%，對青霉素G的耐藥率均小于30%；對高濃度慶大霉素的耐藥率基本大于30%，特別是對四環素的耐藥率最高（超過90%）。詳見表3。

2.4 EFM的耐藥性變遷

2017年至2019年，我院均未檢測出對利奈唑胺和替加環素耐藥的EFM，但在2018年第4季度曾檢出過少量對萬古霉素耐藥的EFM。EFM對其余受試藥物表現出高度的耐藥性，并且普遍高于EFA。詳見表4。

2.5 常用抗菌藥物AUD

2017年至2019年，我院頭孢菌素類及喹諾酮類抗菌藥物AUD相對較高，碳青霉烯類及β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑等被我院列為特殊使用級抗菌藥物，AUD相對較低。詳見表5。

2.6 抗菌藥物AUD與EFA和EFM耐藥性的相關性

復方新諾明的AUD與EFA對高濃度鏈霉素，莫西沙星的AUD與EFA對四環素，頭孢曲松的AUD與EFA對莫西沙星的耐藥率呈不同程度的相關性（見表6）。頭孢西丁、頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢曲松、復方新諾明、比阿培南和美羅培南的AUD分別與EFM對不同藥物的耐藥率相關（見表7）。

3 討論

2017年至2019年，我院EFA和EFM的樣本來源、檢出率及耐藥特點和2019年中國細菌耐藥監測網（CHINET）相關報告基本一致［7］，與世界范圍內EFA和EFM的特征趨勢類似［14-15］。EFA和EFM對利奈唑胺、替加環素和萬古霉素均高度敏感，上述藥物均可作為兩種細菌所致感染的治療藥物。另外，EFA對呋喃妥因和青霉素G也表現出較高的敏感性，可酌情根據藥敏試驗結果或經驗使用。

EFA和EFM耐藥率的變遷和我院常用抗菌藥物AUD的變化存在關聯。莫西沙星的AUD分別與EFA對四環素的耐藥率呈顯著正相關，即莫西沙星的大量使用可能導致對相關抗菌藥物產生耐藥；相反，加大復方新諾明的用量可能降低EFA對高濃度鏈霉素的耐藥。對于EFM，頭孢西丁和頭孢哌酮舒巴坦的大量使用可能導致EFM對相關抗菌藥物的耐藥；而增加頭孢他啶、頭孢曲松、復方新諾明、比阿培南和美羅培南的用量，可能降低EFM對相關抗菌藥物的耐藥率。

表3 糞腸球菌的耐藥率變遷（%）Tab.3 The drug resistance changes of EFA（%）

表4 屎腸球菌的耐藥率變遷（%）Tab.4 The drug resistance changes of EFM（%）

表5 常用抗菌藥物使用強度Tab.5 AUD of commonly used antibiotics

表6 抗菌藥物使用強度與糞腸球菌耐藥率的相關性Tab.6 Correlation between AUD of antibiotics and resistance rate of EFA

表7 抗菌藥物使用強度與屎腸球菌耐藥率的相關性（r值/P值）Tab.7 Correlation between AUD of antibiotics and resistance rate of EFM（r/P）

EFA和EFM的耐藥特點在一些方面存在顯著差異，但其耐藥機制都可歸為3種，即天然耐藥、獲得性耐藥和細菌耐受［16-17］。天然耐藥和細菌種群共同表達的產物有關；獲得性耐藥常與可動遺傳因子在細菌間的平行交換有關；而細菌耐受可理解為細菌的MIC不變的情況下，能在有效殺菌藥物濃度下存活，但不能增殖［18］。AUD對EFM的相關耐藥率存在負相關的抗菌藥物基本為β-內酰胺類的殺菌劑，增加這類抗菌藥物的用量，能降低EFM對相關藥物的耐藥性，這可能與較高濃度的抗菌藥物可防止抗性突變體的擴增并破壞耐受性/耐藥性循環有關［19］。

本研究從宏觀角度考察了抗菌藥物AUD和細菌耐藥率的相關性，其背后的機制還有待進一步探討。另外，本研究是單中心研究，未納入同地區其他醫院的相關數據，不足之處有待在進一步研究彌補。在臨床實踐中，需要結合病原菌的耐藥情況、其他抗菌藥物使用情況等，綜合考慮抗菌藥物使用對細菌耐藥的影響，可嘗試通過適當調整劑量或品種［4］來控制耐藥菌的產生和蔓延。