有氧間歇訓練結合利拉魯肽對老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者肝臟脂肪沉積及抗氧化能力的影響

吳蘇豫 李江雁 趙建林 周艷紅 隨華

(新鄉市中心醫院內分泌科，河南 新鄉 453000)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一種肝實質細胞發生脂質貯積及脂肪變性的臨床病理綜合征，其發病率逐年增加。2型糖尿病(T2DM)與肥胖是NAFLD的重要危險因素，同時胰島素抵抗、氧化應激、炎癥反應等多種因素均參與NAFLD形成〔1，2〕。利拉魯肽是人胰高血糖素樣肽-1類似物，可以改善T2DM合并NAFLD患者的體重指數(BMI)、胰島素抵抗及脂肪沉積。有氧間歇訓練(AIT)是新興的運動訓練方式，對心血管疾病及肥胖疾病具有明顯效果〔3，4〕。本研究擬分析AIT結合利拉魯肽對老年T2DM合并NAFLD患者肝臟脂肪沉積及抗氧能力的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取新鄉市中心醫院2017年12月至2019年12月收治的老年T2DM合并NAFLD患者104例，均符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中脂肪肝診斷標準〔5〕與《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》〔6〕中T2DM診斷標準。納入標準：①均符合T2DM、NAFLD診斷標準且經二甲雙胍治療后血糖仍舊控制不佳者；②年齡60～70歲；③BMI≥28 kg/m2；④二甲雙胍治療時間超過2個月；⑤糖化血紅蛋白(HbA1c)水平維持在7.5%～10.0%。排除標準：①有嚴重肝腎功能障礙者；②由酒精、藥物及庫欣綜合征所引起的肝脂肪疾病；③含有糖尿病急性并發癥者；④有嚴重感染，惡性腫瘤，心、腦、腎及內分泌疾病者；⑤近3個月有服用過減肥藥物史者；⑥精神病者。采用數字隨機表法分為對照組與觀察組各52例。對照組男27例，女25例；年齡60～70歲，平均(65.41±3.75)歲；BMI 28～31 kg/m2，平均(29.14±1.11)kg/m2；T2DM病程0.5～10.0年，平均(2.42±0.31)年；NAFLD病程0.5～8.0年，平均(2.12±0.23)年。觀察組男29例，女23例；年齡60～70歲，平均(65.41±3.42)歲；BMI 28～31 kg/m2，平均(29.20±1.03)kg/m2；T2DM病程0.5～10.0年，平均(2.52±0.28)年；NAFLD病程0.5～8.0年，平均(2.23±0.18)年。兩組均自愿簽署知情同意書，兩組性別比例、年齡、BMI及病程差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2治療方法 兩組均進行血糖、血壓等常規治療，包括二甲雙胍血糖藥物治療。對照組采用利拉魯肽注射液(諾和諾德制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20160037)治療，開始治療前2 w藥物劑量為0.6 mg/d，隨后根據患者個人情況將藥用劑量調節至1.2～1.8 mg/d，但每日劑量不能超過1.8 mg。觀察組在對照組基礎上進行AIT方案為：熱身運動10 min；85%～90%最大攝氧量(VO2max)強度運動4次，7 min/次；50%～60%VO2max強度運動4次，3 min/次；放松10 min；每周AIT 5 d，共訓練8 w。

1.3觀察指標 比較兩組患者治療后空腹血糖(FPG)、HbA1c、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；抽取患者清晨6～7點空腹靜脈血以制備血清，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測丙二醛(MDA)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6、超氧化物歧化酶(SOD)及肝功能指標血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)，所用ELISA試劑盒購于上海易利生物科技有限公司。檢測各組治療后脂肪受控衰減參數(CAP)及肝臟硬度(LSM)情況。

1.4隨訪 患者自病理確診之日起開始門診復查或電話隨訪，治療后半年內每1個月門診復查1次，1年內半年復查1次，以后至少每年復查1次，隨訪截至2018年9月，共隨訪7～19個月，平均隨訪(11.01±2.37)個月。隨訪記錄患者血糖水平及肝功能情況等。

1.5統計學方法 采用SPSS20.0軟件進行t檢驗、Mann-WhitneyU檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后血糖及胰島素水平比較 觀察組治療后HbA1c、FPG及HOMA-IR水平低于對照組，而FINS含量高于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后HbA1c、FPG及胰島素水平比較

2.2兩組治療前后血脂水平比較 觀察組治療后TC、TG、LDL-C含量均低于對照組，而HDL-C含量高于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血脂水平比較

2.3兩組治療前后血清ALT、AST、ALP水平比較 觀察組治療后ALT、AST、ALP水平均低于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血清ALT、AST、ALP水平比較

2.4兩組治療前后氧化應激及炎癥因子水平比較 觀察組治療后MDA、IL-6及TNF-α水平顯著低于對照組(P<0.05)，而SOD水平顯著高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后氧化應激及炎癥因子水平比較

2.5兩組治療前后肝臟脂肪沉積情況比較 觀察組治療后CAP和LSM水平分別為(201.33±21.67)dB/m和(5.63±2.03)kPa，均低于對照組〔(249.86±20.69)dB/m和(8.79±2.41)kPa〕,差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

肥胖、飲食不調、內分泌疾病等因素均會促使NAFLD發生，最終會向肝纖維化、肝硬化的方向發展〔7〕。本研究結果顯示AIT結合利拉魯肽治療可以顯著降低老年T2DM合并NAFLD患者體內過高的FPG、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、HbA1c水平。HOMA-RI、BMI、TG是T2DM合并NAFLD患者發病的主要危險因素，且與T2DM合并NAFLD發生發展具有一定作用〔8〕，利拉魯肽可以降低T2DM患者血糖血脂水平及HOMA-IR能力〔9,10〕，且運動訓練可以改善T2DM患者的糖脂代謝狀況，本文結果與前人研究結果基本一致，提示可能是利拉魯肽作用胰島β細胞來促進胰島素分泌并加速胰島細胞增殖、分化，從而調節血糖水平，AIT增加機體VO2max以提高脂肪代謝、加速血糖消耗，最終降低血糖血脂水平。

T2DM合并NAFLD患者體內的脂代謝紊亂對肝臟的功能也會造成損傷，ALT、AST、ALP是診斷肝臟損傷程度指標〔11〕。本研究結果提示，AIT結合利拉魯肽可以改善T2DM合并NAFLD患者的肝損傷。利拉魯肽可以減低糖尿病大鼠肝臟脂肪病變程度〔12，13〕，AIT可以降低代謝綜合征患者體脂含量及代謝水平〔14，15〕，本研究結果與其一致，提示利拉魯肽可能通過提高T2DM患者肝酶活性，AIT加速脂肪代謝來減輕肝臟脂肪代謝負荷以提高肝功能。氧化應激及炎癥反應也參與NAFLD發生與發展，本文結果顯示AIT結合利拉魯肽治療后，T2DM合并NAFLD患者IL-6、TNF-α、MDA水平顯著降低，SOD活性明顯升高。SOD、MDA均是氧化應激的標志物，IL-6、TNF-α是炎癥反應中的重要因子〔16〕，提示可能是AIT結合利拉魯肽治療降低患者體內血糖血脂水平，使機體的氧化應激及炎癥反應減弱，導致血清炎癥因子水平降低，抗氧能力增加。

綜上，AIT結合利拉魯肽治療可以降低老年T2DM合并NAFLD患者HOMA-IR、血糖血脂水平來減少機體氧化應激及炎癥反應，提高機體抗氧能力，減輕肝臟脂肪沉積，改善肝功能狀態。本研究結果僅基于臨床研究，對其中AIT與利拉魯肽對肝功能影響的分子機制還需進一步研究。