妊娠期子宮肌瘤的自然轉歸及其影響因素分析

趙 靜 羅 美 王淑珍* 丁 靈 鄭 婧

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院婦產科，北京 100020；2. 首都醫(yī)科大學附屬北京潞河醫(yī)院婦產科，北京 101100)

子宮肌瘤是最常見的女性生殖道良性腫瘤，也是妊娠期最常見的生殖道良性腫瘤[1-3]。子宮肌瘤的直徑、位置、類型與胎兒宮內安危密切相關[4-7]。隨著二胎政策的推行，妊娠合并子宮肌瘤的發(fā)生率不斷升高，這給婦產科醫(yī)生帶來許多新的挑戰(zhàn)。目前普遍認為子宮肌瘤是性激素依賴性腫瘤，妊娠期雌孕激素分泌量增加，子宮肌瘤有增大傾向，但增長規(guī)律如何，影響因素有哪些，尚未明了。臨床觀察[8-10]發(fā)現，妊娠期子宮肌瘤的發(fā)展方向各不相同，大致可分為4個不同的自然轉歸方向，即較孕前縮小、維持穩(wěn)定、稍有增大和明顯增大。不同的轉歸方向關系著不同的妊娠結局，尤其是肌瘤發(fā)生明顯增大者對母兒可能造成不良影響。導致不同的自然轉歸方向的機制及其影響因素仍無定論。研究[11-12]顯示子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展與HCG有關，孕早期血漿HCG呈對數增高，可以解釋孕早期子宮肌瘤生長速度快，但仍不能解釋不同轉歸方向產生的機制。本研究就妊娠期子宮肌瘤自然轉歸的規(guī)律進行分析，為早孕合并子宮肌瘤孕婦的產前咨詢及妊娠期合理診療策略的制定，提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2011年1月1日至2017年12月31日在首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院就診的妊娠合并子宮肌瘤的孕婦614例，符合入組標準及排除標準的499例。其中，同時包含早孕及中孕數據者224例，同時包含中孕及晚孕早期數據者307例，同時包含晚孕早期及晚孕晚期數據者422例，同時包含早孕及晚孕晚期數據者284例，包含全部4個數據的175例。為增加樣本量，當分析肌瘤在單一時間段的自然轉歸規(guī)律時，選取499個病例中所有包含這一時間段數據的病例。在分析子宮肌瘤在整個孕期的變化規(guī)律時，選取175個所有時間段數據齊全的病例。本研究依據早孕期子宮肌瘤最大徑將175個病例分為3組，小肌瘤組(≤3 cm)、中等肌瘤組(3 cm<最大徑≤5 cm)、大肌瘤組(>5 cm)，本研究經首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會通過(倫理委員會審批號:2015-科-38)。

入組標準：早孕期(12周以內)、中孕期(22～24周)、晚孕早期(30～32周)及晚孕晚期(37～40周)，至少2次超聲診斷妊娠合并子宮肌瘤，并且詳細記錄肌瘤的最大徑、位置、數量。

排除標準：孕期超聲資料信息不足、監(jiān)測時間不符合納入標準要求、監(jiān)測時間內監(jiān)測次數不足2次、僅有中孕及晚孕晚期數據無法進行相應轉歸方向分析者。

1.2 觀察指標

1)觀察指標：孕婦年齡、孕次、產次；不同妊娠時期子宮肌瘤的數量(單發(fā)或多發(fā))、最大徑值及其生長部位、與子宮壁的關系(漿膜下、肌壁間、宮頸、黏膜下、闊韌帶)。目標肌瘤為最早診斷妊娠合并肌瘤時，最大的一個。

2)主要終點指標：不同妊娠時期子宮肌瘤的自然轉歸規(guī)律和影響因素。

3)目標肌瘤分級：目標肌瘤最大徑≤3 cm、3<最大徑≤5 cm、>5 cm，分別為小肌瘤組、中等肌瘤組、大肌瘤組。

4)評估子宮肌瘤孕期改變的指標：不同妊娠時期，目標肌瘤最大徑的改變值及改變程度。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件對數據進行處理分析。目標肌瘤不同孕期最大徑的改變比較采用配對t檢驗；計數資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗；多組符合正態(tài)分布的連續(xù)變量的比較采用方差分析。孕期子宮肌瘤增大的影響因素分析采用多因素線性回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 499例妊娠合并子宮肌瘤的人口學資料及目標肌瘤特征

本研究共入組妊娠合并子宮肌瘤患者499例，對其年齡、孕次、產次、肌瘤數目及目標肌瘤位置進行了統(tǒng)計，其中，多數為年輕初產婦，半數以上的肌瘤為多發(fā)，初始徑線最大的目標肌瘤絕大部分為肌壁間肌瘤,詳見表1。

表1 499例妊娠合并子宮肌瘤患者的基礎信息Tab.1 Basic information of 499 cases of uterine fibroids during pregnancy n(%)

2.2 早、中、晚孕期子宮肌瘤自然轉歸的規(guī)律

不同時間段目標肌瘤最大徑變化的數值見表2。子宮肌瘤從早孕期至中孕期、中孕期至晚孕早期、早孕期至晚孕晚期增大值比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而晚孕早期至晚孕晚期變化無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 目標肌瘤最大徑在不同妊娠時期的變化情況Tab.2 Maximum diameter of uterine fibroids in different trimesters

2.3 子宮肌瘤在整個妊娠期的自然轉歸的規(guī)律

以配對t檢驗對這175個數據完整的病例進行分析，發(fā)現從早孕期至中孕期、早孕期至晚孕晚期肌瘤最大徑增大值，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而晚孕期較中孕期、晚孕晚期較晚孕早期，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 175個數據完整的病例中目標肌瘤在不同妊娠時期的變化Tab.3 Maximum diameter of uterine fibroids in different trimesters in the 175 complete cases

2.4 不同初始直徑的子宮肌瘤在整個妊娠期自然轉歸的比較

為進一步分析不同初始最大徑的子宮肌瘤在孕期的自然轉歸有無不同，發(fā)現3組子宮肌瘤在不同孕期最大徑的變化存在相同的規(guī)律，即中孕期較早孕期顯著增大(P<0.05)，晚孕期較中孕期、晚孕晚期較晚孕早期差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見圖1。

圖1 不同初始直徑子宮肌瘤整個妊娠期的變化趨勢Fig.1 Uterine fibroids of different initial sizes have the similar growth trendsA: maximum diameter in the 1st trimester is ≤3 cm; B： maximum diameter in the 1st trimester is 3-5 cm; C： maximum diameter in the 1st trimester is ≥5 cm， D： all of the maximum diameter in 175 cases.

方差分析顯示3組在每個時期的變化量，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表4。即不同初始直徑的子宮肌瘤在孕期變化的規(guī)律及幅度，大致相同。

表4 不同初始大小的子宮肌瘤在妊娠不同時期的自然轉歸情況Tab.4 Natural modification of uterine fibroids with different initial size

2.5 子宮肌瘤妊娠期自然轉歸的影響因素分析

選取目標子宮肌瘤早孕期至分娩前變化的數值作為自變量，年齡、孕次、產次、肌瘤單發(fā)多發(fā)(單發(fā)=1，多發(fā)=2)，肌瘤位置(漿膜下=1，肌壁間=2，宮頸及下段=3)，早孕期子宮肌瘤最大徑作為自變量，分析結果如表5。此回歸方程對結果的預測效果較差(R2=0.036，F=1.035，P=0.404)。

表5 關于子宮肌瘤自然轉歸影響因素的多因素線性回歸分析Tab.5 Multivariate linear regression analysis of the uterine fibroids' natural modification

2.6 在整個孕期最大徑出現的時期

比較每位孕婦在4個產檢節(jié)點時子宮肌瘤的最大徑線，記錄其最早出現的時期。175例患者中，38.3%的肌瘤最大徑出現在中孕期，33.1%在晚孕早期，21.1%在晚孕晚期，僅7.4%出現在早孕期。 Fisher精確概率法提示不同直徑的肌瘤其整個孕期最大徑出現的時期差異無統(tǒng)計學意義(P=0.761)，詳見表6。

表6 不同初始大小的子宮肌瘤，其最大徑線出現的時間Tab.6 Gestational stage when the uterine fibroids reached its maximum size n(%)

2.7 早孕子宮肌瘤的最大徑對孕期肌瘤顯著增長的預測分析

比較不同切割值對孕期子宮肌瘤顯著增長的預測情況，分別記錄不同切割值時的預測敏感性和特異性(表7)。兼顧敏感度和特異度的情況下，可以看出當早孕子宮肌瘤最大徑線超過4 cm時，對孕期子宮肌瘤將會顯著增大的預測效果最好。

表7 初始肌瘤最大徑對妊娠期肌瘤顯著增長(>3 cm)的預測分析Tab.7 Predictive value of the maximum diameter of myomas in 1sttrimester for significantly enlargement (>3 cm) during pregnancy

3 討論

確診妊娠后發(fā)現合并子宮肌瘤，妊娠的取舍和相關的產前咨詢，是孕婦和醫(yī)生需要面對的一個新的問題。了解妊娠期間子宮肌瘤的自然轉歸規(guī)律，對臨床決策非常重要。

本研究對總數499例妊娠合并子宮肌瘤孕期動態(tài)改變進行分析，結果顯示,子宮肌瘤在孕期發(fā)生動態(tài)改變，不同大小的子宮肌瘤在孕期表現出大致相同的變化趨勢。早中孕期子宮肌瘤增大的比例最高，增幅也最大，中晚孕期大部分肌瘤趨于穩(wěn)定，在晚孕早期至晚孕晚期，部分肌瘤會有所縮小。

關于妊娠期子宮肌瘤的自然轉歸的規(guī)律，有許多文獻[13-16]報道，但得到的結論并不一致。本研究孕期改變，可以歸納為早中孕期子宮肌瘤有顯著增長且增速最快，隨著孕期延長，妊娠對子宮肌瘤的影響逐漸降低。這一結論與Vitagliano等[13]系統(tǒng)綜述的結論相似，他們認為早孕和中孕期子宮肌瘤增大多見，晚孕期肌瘤縮小更多見。Vivo 等[14]也得到相似結論，但有些臨床觀察[15]認為子宮肌瘤孕期改變很小。導致研究結論不同的原因，可能與研究的設計、計算方法、觀察人群等因素有關。本研究納入孕早中期觀察224例、孕中期至晚孕早期觀察307例、孕晚期觀察422例，研究人群固定，研究數據可靠。本研究結果提示妊娠合并子宮肌瘤孕期應重點關注早中孕期改變，因為中孕期及晚孕期肌瘤縮小的比例增加，即孕周越大，變化越小，相對越安全。

孕期肌瘤自然轉歸的相關因素，本研究發(fā)現早孕期至晚孕晚期子宮肌瘤最大徑改變值與早孕期肌瘤最大徑無關(P>0.05)，與孕婦年齡、孕次、產次、肌瘤部位、數目亦無關(P>0.05)。Chill等[16]對248例妊娠合并子宮肌瘤孕婦的觀察發(fā)現，孕期肌瘤生長模式與初始肌瘤最大徑無關。Lev-Toaff等[17]對113例妊娠合并子宮肌瘤孕婦的觀察發(fā)現小的子宮肌瘤在早、中孕期增大明顯，晚孕期肌瘤縮小，大子宮肌瘤早孕期肌瘤增大，中晚孕期肌瘤縮小，與本研究的結果不完全一致。這種結論可能同肌瘤最大徑的評估方法、肌瘤增大或縮小的界限不同有關。

早孕期肌瘤最大徑>4 cm的患者，孕期發(fā)生子宮肌瘤顯著增長(>3 cm)的比率較高，約20.4%，需向患者及家屬充分告知風險，并嚴密監(jiān)測其最大徑、與胎盤的關系及母兒狀況。早孕期肌瘤最大徑≤4 cm 者，相對安全，僅1.6%孕期出現顯著增長，絕大多數孕婦孕期無殊特殊處理。以孕早期子宮肌瘤最大徑為4 cm作為高風險割斷值，也與子宮肌瘤手術治療適應證[18]中提到的子宮肌瘤患者準備妊娠時若肌瘤最大徑≥4 cm，建議剔除的觀點相仿。

本研究存在一定的局限性。首先，納入人群是在首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院建檔、孕期監(jiān)護的妊娠合并子宮肌瘤者，并未納入妊娠合并子宮肌瘤早孕期終止妊娠者，這對于子宮肌瘤孕期的自然轉歸方向的總結，可能存在偏倚，但本研究中，筆者更關心孕早期發(fā)現子宮肌瘤時，其中晚孕期不良妊娠結局的發(fā)生風險，故雖未納入因子宮肌瘤孕早期終止妊娠者，但本研究的結論仍有較好的臨床參考價值。其次，本研究入組的499個病例中，僅175例4個時期的數據是完整的。為增加樣本量，當分析肌瘤在某一個時間段的自然轉歸時，選取499個病例中所有包含這一時間段數據的病例，而在分析肌瘤在4個時期的總體變化規(guī)律時，僅選取175個數據完整的病例，未來的工作中，會增加樣本量，使結論更具有代表性。另外，本研究目標子宮肌瘤主要是肌壁間和漿膜下肌瘤，黏膜下肌瘤僅有2例，均為孕早期超聲提示，最大徑分別為1.5 cm、1.2 cm，孕中后期超聲未再提示，且均合并較大的肌壁間肌瘤，未作為目標肌瘤納入研究，故不能很好地描述肌瘤部位與肌瘤轉歸的關系。本研究中黏膜下肌瘤罕見，與黏膜下肌瘤更容易合并不孕有關。對于多發(fā)性子宮肌瘤，未對每個肌瘤進行分析，只分析每例孕婦最大肌瘤的最大徑的改變，未發(fā)現肌瘤類型與妊娠期肌瘤自然轉歸有關的結論，可能存在偏倚。

在未來的工作中，將進行相應的前瞻性研究，與超聲科醫(yī)生進一步合作，增加備孕期、早孕6周前、產后6周的肌瘤觀測數據，避免孕期數據缺失，并細化肌瘤位置、血供等信息的搜集，監(jiān)測孕期血漿HCG及雌激素濃度，以期更好的探尋妊娠期子宮肌瘤自然轉歸的規(guī)律，并尋找導致其不同轉歸方向的影響因素。