精神分裂癥靜息態(tài)下alpha活動和認知水平的相關(guān)性

沙 莎 趙希希* 韓傳亮 彭 興 張 培 董 雯 尹晶晶 王長明

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院精神科 國家精神疾病臨床研究中心&北京市精神疾病重點實驗室， 北京 100088； 2. 北京師范大學(xué)認知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國家重點實驗室/麥戈文腦研究所， 北京 100875； 3. 華北理工大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院， 河北唐山 063000)

精神分裂癥發(fā)病原因不詳，臨床癥狀復(fù)雜，認知功能損害嚴重且廣泛，研究[1-2]顯示至少85%的精神分裂癥患者存在持久而嚴重的認知損害，包括注意、工作記憶、執(zhí)行功能、言語流利性、空間認知能力等多個神經(jīng)認知層面和在社會活動中對他人的思維、情感進行理解、預(yù)測，并能做出恰當(dāng)反應(yīng)的社會認知能力。同時，認知障礙的嚴重程度與患者的社會和職業(yè)功能、生活質(zhì)量存在明顯負性相關(guān)，有研究[3-4]顯示認知功能的改善狀況可以作為預(yù)測精神分裂癥遠期預(yù)后的指標。美國國立精神衛(wèi)生研究院[5]引導(dǎo)建立的標準化的精神分裂癥認知功能成套測驗(MATRICS Consensus Cognitive Battery, MCCB)是目前對精神分裂癥患者認知功能評估敏感性和特異性均較好的測評工具，但其評估耗時較長，對研究者要求較高。而腦電圖(electroencephalogram, EEG)作為可以反映出大腦復(fù)雜的神經(jīng)激活和編碼的非侵入性的監(jiān)測方式，具有采集簡便，無創(chuàng)獲取和高時間分辨率等優(yōu)點，可以用來尋找精神分裂癥患者認知水平受損的生物學(xué)指標。在大量電信號中，8～13 Hz的alpha節(jié)律頻段的能量在整個腦電能量中占有很大的比重，且在睜眼狀態(tài)下受到“阻塞”(blocked)，具有很強的狀態(tài)標簽特性，廣受研究者重視[6]。近來，越來越多的研究[7-8]顯示alpha 節(jié)律與記憶、學(xué)習(xí)等多項認知功能相關(guān)。但是目前尚未有研究探討精神分裂癥患者完成MCCB測試時認知功能缺陷維度與靜息態(tài)alpha相關(guān)性，故本研究意在探究二者間相關(guān)性，以尋找客觀、可量化、操作簡便，能提示精神分裂癥認知水平的生物學(xué)標記。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年9月至2019年12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院就診的門診及住院患者22例為精神分裂癥組，平均年齡(32.00±12.12)歲，其中男性10例，女性12例，平均受教育年限為(13.59±2.28)年，陽性與陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)[9]陽性癥狀平均分(18.36±6.91)分，陰性癥狀評分(16.59±8.17)分，總癥狀分(71.00±22.87)分。

精神分裂癥組入組標準：①精神科主治及以上醫(yī)師確診，經(jīng)過簡明國際神經(jīng)精神訪談(Mini-International Neuropsychiatric Interview, MINI)[10]篩查，符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, DSM-IV)[11]診斷標準；②年齡18～60歲；③右利手；④初中及以上文化程度，韋氏成人智商量表得分>80分，能配合認知和電生理測試。

對照組為2019年8月至2020年1月通過網(wǎng)絡(luò)招募的本地居民23名，平均年齡(27.52±10.42)歲，其中，男性9例，女性14例。對照組入組標準：①經(jīng)過簡明國際神經(jīng)精神訪談(Mini-International Neuropsychiatric Interview, MINI)[10]篩查，不符合既往及目前精神分裂癥及其他精神疾病的診斷；②年齡18～60歲；③右利手；④初中及以上文化程度，韋氏成人智商量表得分>80分，能配合認知和電生理測試。

排除標準：兩組均排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其他嚴重的軀體疾病共患者。本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院倫理委員會的批準，倫理學(xué)審批號：2015127FS-2。

1.2 研究工具

1.2.1 臨床評估

(1)PANSS[9]：對陰性癥狀、陽性癥狀、興奮敵對、焦慮抑郁、認知受損共5個因子的分析，信度分析顯示量表的標準化Cronbach α值為 0.871，5個維度的Cronbach α值為0.743～0.904, 項目間具有內(nèi)在的良好一致性，表明 PANSS 具有合適的心理測量性能，可用于精神分裂癥特有癥狀的分類和程度評定。本研究中精神分裂癥組的癥狀評估由患者的主管醫(yī)生進行。

(2)MINI[10]:用于臨床信效度評價，研究者間一致性和重復(fù)測量一致性kappa值分別為0.94和0.97～1.00，對在精神科就診的患者中，MINI中文版有較高的信效度。

1.2.2 認知評估

(1)MCCB[5]： MCCB包括精神運動速度、注意(覺醒)、工作記憶、言語學(xué)習(xí)和記憶、視覺學(xué)習(xí)和記憶、推理和問題解決、社會認知7個方面共10個分測驗。所有分測驗均在原始分的基礎(chǔ)上轉(zhuǎn)換為T分，MCCB總分為各量表分總和經(jīng)轉(zhuǎn)換后的T分。MCCB各分測驗及總分越高，認知功能越好。所有認知測查計分均采用計算機化的方式進行，避免人為因素的影響，認知測查由經(jīng)過系統(tǒng)的培訓(xùn)研究生完成。

(2)韋氏成人智商量表(Wechsler Adult Intelligence Scale, WAIS)[12]：用于成人智商的評估，得分越高表明被試的智商水平越高。

1.2.3 腦電信號采集與數(shù)據(jù)處理

實驗儀器為美國EGI公司研發(fā)生產(chǎn)的腦電記錄系統(tǒng)，采用128導(dǎo)電極帽來記錄被試的腦電數(shù)據(jù)，分別采集閉眼和睜眼靜息數(shù)據(jù)各5 min，腦電記錄過程中參考電極為默認的Cz點，在線濾波帶通為0.01～100 Hz，連續(xù)采樣，采樣頻率為1 000 Hz，頭皮電阻保持在50 kΩ以下。采用Matlab軟件結(jié)合編程代碼進行數(shù)據(jù)分析，運用傅立葉變換方法提取出每個導(dǎo)聯(lián)的alpha波段(8～13 Hz)信息，并計算不同電極位置的alpha的相對功率。

本研究沿用了傳統(tǒng)靜息態(tài)腦電研究的區(qū)域劃分方式：兩組對比時選取6個區(qū)域內(nèi)電極的相對功率平均數(shù)值及中線4個位點處的相對功率(relative power)作為靜息態(tài)腦電指標，6個腦區(qū)包括左側(cè)額葉(F3、F7)、右側(cè)額葉(F4、F8)、左側(cè)中央?yún)^(qū)(T3、C3)、右側(cè)中央?yún)^(qū)(T4、C4)、左后部腦區(qū)(T5、P3、O1)、右后部腦區(qū)(T6、P4、O2)；中線上的4個位點為Fz，CPz、 Pz及Oz。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

病例組與對照組性別、年齡、婚姻狀況及受教育年限比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 精神分裂癥組與對照組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between schizophrenia group and control group

2.2 兩組認知水平比較

精神分裂癥組和對照組在完成MCCB測驗時，除社會認知維度得分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)外，其余認知維度組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),詳見表2。

表2 精神分裂癥組與對照組認知水平比較Tabl.2 Comparison of cognitive level between schizophrenia group and control group

2.3 Alpha水平比較

在閉眼狀態(tài)下，精神分裂癥組的左右額葉區(qū)，左右中央?yún)^(qū)，左右后部腦區(qū)及中線Fz、 CPz、 Pz、Oz電極的alpha波相對功率均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3、圖1；在睜眼狀態(tài)下，精神分裂癥組的左后部腦區(qū)和右后部腦區(qū)，以及中線 CPz、 Pz、Oz電極alpha波相對功率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表4。

表3 精神分裂癥組與對照組閉眼狀態(tài)下alpha能量水平比較Tab.3 Comparison of eye-closed alpha power between schizophrenia group and control group

圖1 精神分裂癥組與對照組靜息態(tài)alpha能量比較 Fig.1 Comparison of resting alpha power between the schizophrenia group and the control groupA: alpha power topographic map between the two groups; B: frequency spectrum in resting state of the two groups (Pz); C: difference map of alpha power between two groups; D: scatter map of alpha power in eye-open and eye-closed state between the two groups (Pz);SCH: schizophrenia;HC: healthy control.

表4 精神分裂癥組與對照組睜眼狀態(tài)下alpha能量水平比較Tab.4 Comparison of eye-open alpha power between the schizophrenia group and the control group

2.4 認知水平與靜息態(tài)alpha能量相關(guān)性分析

在精神分裂癥組，患者閉眼狀態(tài)的所有腦區(qū)alpha波相對功率與其完成MCCB測評的總分，信息處理速度維度得分，推理和問題解決維度得分和言語學(xué)習(xí)與記憶維度得分均呈現(xiàn)正相關(guān)(P<0.05,表5)；患者睜眼狀態(tài)的alpha波相對功率與其完成MCCB測評的總分，信息處理速度維度得分，言語學(xué)習(xí)與記憶維度得分均呈現(xiàn)正相關(guān)(P<0.05,表6)。未見對照組完成MCCB任務(wù)的各認知維度與靜息態(tài)alpha能量之間存在相關(guān)性(P>0.05)。

表5 精神分裂癥患者閉眼狀態(tài)下alpha波相對功率與各認知維度的相關(guān)性分析Tab.5 Correlation analysis between alpha power and cognitive dimensions in schizophrenia patients with closed eyes (r)

表6 精神分裂癥患者睜眼狀態(tài)下alpha波相對功率與各認知維度的相關(guān)性分析Tab.6 Correlation analysis between alpha power and cognitive dimensions in schizophrenia patients with open eyes (r)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥組在信息處理速度、言語學(xué)習(xí)與記憶、工作記憶、推理和問題解決、視覺學(xué)習(xí)與記憶和注意警覺性等多個認知維度表現(xiàn)較對照組差；閉眼狀態(tài)下，精神分裂癥組的左右額葉區(qū)，左右中央?yún)^(qū)，左右后部腦區(qū)及中線電極的alpha波相對功率較對照組低，且alpha功率與患者完成認知任務(wù)的信息處理速度維度得分，推理和問題解決維度得分，言語學(xué)習(xí)與記憶維度得分和總分呈現(xiàn)正相關(guān)；睜眼狀態(tài)下，精神分裂癥組的左后部腦區(qū)和右后部腦區(qū)，以及中線電極alpha波相對功率較對照組低，且alpha功率與患者完成認知任務(wù)的信息處理速度維度得分，言語學(xué)習(xí)與記憶維度得分和總分呈現(xiàn)正相關(guān)。

早在1896年克雷匹林提出早發(fā)性癡呆的概念開始，認知癥狀即被認為是精神分裂癥的核心癥狀之一[13]。研究[1]顯示，認知缺陷可能反映了遺傳的易感性，或與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常相關(guān)。與既往研究[13]結(jié)果一致，本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在完成MCCB測試時在信息處理速度、言語學(xué)習(xí)與記憶、工作記憶、推理和問題解決、視覺學(xué)習(xí)與記憶和注意警覺性等多認知維度存在損害，但未發(fā)現(xiàn)兩組間在社會認知維度存在顯著差異，考慮可能原因如下：(1)與MCCB 這一測評工具有關(guān)，MCCB側(cè)重神經(jīng)認知測評，共包含6個維度，但對社會認知維度測評相對簡單；(2)本研究樣本量偏小，或?qū)е陆y(tǒng)計效力不足。雖然本研究未發(fā)現(xiàn)兩組在社會認知維度存在差異，但臨床實踐和研究[2-4,14]已經(jīng)證實認知缺陷如何強烈影響這種疾病患者的臨床表現(xiàn)和日常功能，且與其不良功能預(yù)后相關(guān)[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)閉眼狀態(tài)精神分裂癥患者的alpha波相對功率在左右額葉區(qū)，左右中央?yún)^(qū)，左右后部腦區(qū)及中線電極存在顯著的組間差異。由于alpha波在睜眼狀態(tài)下受到“阻塞”(blocked)，所以只在患者的左右后部腦區(qū)和中線電極發(fā)現(xiàn)了組間的差異。在健康人中，alpha波(8～13 Hz)是構(gòu)成腦電圖的主要節(jié)律波，主要分布于枕部腦區(qū)，在頂葉與顳葉也有少量出現(xiàn)[16-17]。一般認為alpha波是在丘腦節(jié)律點驅(qū)動下由皮質(zhì)間的相互作用而產(chǎn)生，alpha波減少提示皮質(zhì)抑制能力減弱，從而皮質(zhì)下信號釋放增強，以致在行為上出現(xiàn)興奮易沖動、活動過多及注意力渙散[18]。在既往研究[19]中，精神分裂癥患者的alpha波功率減低多次被觀察到,神經(jīng)振蕩的減低可能表現(xiàn)了皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)功能的不連續(xù)性，并被認為是精神分裂癥中精神和行為特征性分裂的基礎(chǔ)。一項研究[20]檢查了102位精神分裂癥患者(44位首發(fā)患者和58位慢性患者)和102位正常對照者的腦電圖的頻率特征，結(jié)果顯示與正常對照組相比，精神分裂癥患者的腦電圖的delta(1～3 Hz)和theta(3.125～8.000 Hz)能量增多，而alpha(8.125～13.000 Hz)能量減少，且首發(fā)和慢性患者的腦電圖頻率組成無明顯差異，表明腦電圖異常是精神分裂癥的穩(wěn)定特征，與治療無關(guān)。Boutros等[21]進行的一項Meta分析同樣發(fā)現(xiàn)，與正常受試者相比，精神分裂癥患者的alpha水平減低。也有研究[22]顯示精神分裂癥alpha能量的減低與陰性癥狀相關(guān)，通過反復(fù)經(jīng)顱磁刺激可以改善陰性癥狀并增加alpha能量水平。

相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者閉眼狀態(tài)下alpha功率與完成認知任務(wù)的信息處理速度維度得分，推理和問題解決維度得分，言語學(xué)習(xí)與記憶維度得分和總分呈現(xiàn)正相關(guān)；而在睜眼狀態(tài)下的結(jié)果進一步驗證了以上發(fā)現(xiàn)，即alpha波相對功率與患者完成認知任務(wù)的信息處理速度維度得分，言語學(xué)習(xí)與記憶維度得分和總分呈現(xiàn)正相關(guān)，說明患者靜息狀態(tài)下alpha水平越高則認知能力越強。既往研究[7-18,23]已經(jīng)證實alpha能量和認知之間存在相關(guān)性。Alpha能量減少的腦電模式或反映了前腦或丘腦代謝的降低，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)覺醒狀態(tài)低，進而出現(xiàn)對外界刺激做出反應(yīng)的水平和能力下降[18]，進而導(dǎo)致精神分裂癥患者信息處理速度下降[24]。推理和問題解決是執(zhí)行功能的重要部分，也是許多精神分裂癥患者功能障礙的核心，它與前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex, PFC)功能密切相關(guān)[25]。人腦在進入青春期后興奮性突觸被大量修剪，抑制性神經(jīng)元的生成和錐體神經(jīng)元的軸突末梢生成，促成了PFC的成熟和最高層次認知功能(例如推理、抽象思維和計劃)等能力的發(fā)展[26]。精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育異常假說指出PFC中發(fā)生的突觸修剪過程的紊亂可能在觸發(fā)疾病的過程中發(fā)揮了作用[27]。這一修剪過程也與PFC錐體神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)振蕩和同步能力的成熟有關(guān)，特別是在gamma頻段[28]，而alpha能量與抑制功能和gamma震蕩的遠距離協(xié)調(diào)均相關(guān)[29-30]。研究[25]提示精神分裂癥患者記憶損害是廣泛而非選擇性的，它涉及記憶系統(tǒng)的各個主要組成部分，主要為工作記憶障礙。研究[31]已經(jīng)證實，事件相關(guān)的alpha能量與工作記憶相關(guān)的語義記憶或情景記憶表現(xiàn)相關(guān)。Klimesch[32]指出具備更高的靜息alpha能量和更低的theta能量的個體認知和記憶表現(xiàn)更好。

綜上所述，精神分裂癥患者認知水平存在多維度損害，靜息狀態(tài)下alpha能量和患者信息處理速度，推理和問題解決及言語學(xué)習(xí)與記憶等認知能力存在正相關(guān)，提示靜息狀態(tài)下的alpha水平或可作為衡量精神分裂癥患者認知水平受損的生物學(xué)指標。

本研究存在一定不足之處，如樣本量偏小，或可能導(dǎo)致兩組對MCCB的社會認知維度統(tǒng)計效力不足，未見兩組間社會認知維度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，本研究主要側(cè)重alpha能量與精神分裂癥患者認知水平相關(guān)性的分析，未涉及其他震蕩頻段，今后將擴大樣本量并進一步涉及更多腦電頻段進行分析，以期發(fā)現(xiàn)更多的衡量精神分裂癥患者認知水平的生物學(xué)指標。