氟達拉濱聯合利妥昔單抗治療惡性淋巴瘤的療效探討

劉暢

惡性淋巴瘤主要分兩種，分別為非霍奇金淋巴瘤類與霍奇金淋巴瘤，早期霍奇金淋巴瘤的臨床治愈率約為90%［1］，霍奇金淋巴瘤進展期的復發率較高，約為20%～30%［2］。臨床通過參照危險因子和預后因子對治療進行分類，可以為患者謀求更多的利益。對處于低度惡性的非霍奇金淋巴瘤臨床無法將其徹底治愈，中高度惡性的非霍奇金淋巴瘤治療效果也較差。此次研究對氟達拉濱聯合利妥昔單抗治療惡性淋巴瘤的療效進行了探討，希望可以為臨床治療惡性淋巴瘤患者提供科學的依據，研究報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年6 月～2019 年5 月入住本院的112 例惡性淋巴瘤患者，分為對照組和研究組，每組56 例。對照組男38 例，女18 例；年齡29～58 歲，平均年齡(43.5±4.9)歲；其中17 例霍奇金淋巴瘤，39 例非霍奇金淋巴瘤。研究組男37 例，女19 例；年齡31～59 歲，平均年齡(45.0±4.7)歲；其中18 霍奇金淋巴瘤，38 例非霍奇金淋巴瘤。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。納入標準：入選患者均確診為惡性淋巴瘤，其癥表現為淋巴結腫大，發熱、盜汗、消瘦及全身疲乏等；年齡＞18 歲；無嚴重精神障礙；血液檢測血小板及白細胞數量出現減少，骨髓發生浸潤，縱隔淋巴結表現出腫大現象。排除標準：排除對本次應用藥物有過敏現象者；排除有癲癇等異常神志者；排除存在心、肝、腎等嚴重功能障礙的患者；排除乙肝病毒感染者；排除哺乳期婦女或是孕婦。獲本院倫理委員會通過。

1.2 方法 兩組患者入院后，均進行全面檢查，如免疫酶標、病理學活檢、骨髓穿刺、肝腎功能、生化及血常規等指標。

1.2.1 對照組 應用氟達拉濱(江蘇奧賽康藥業股份有限公司，國藥準字H20064228，規格：50 mg/支)治療，劑量參照患者體表面積計算(25 mg/m2)，應用100 ml 的氯化鈉(濃度為0.9%)予以釋稀，靜脈滴注，1 次/d(輸注時間＞30 min)，連用5 d。

1.2.2 研究組 在對照組基礎上加用利妥昔單抗［瑞士 Roche Pharma (Schweiz) Ltd.，注冊證號J20170005，規格：50 ml∶500 mg］治療，劑量參照患者體表面積計算(375 mg/m2)，應用適量的葡萄糖(濃度為5%)予以釋稀，使濃度保持在1 mg/ml，藥物配制后常溫可放置12 h，如果處于2～8℃的冷藏條件，能夠保存24 h 左右。初次滴注的患者，滴注不宜過快，可維持50 mg/h 的滴速，滴注1 h 后若不存在輸液反應，便可適當提升滴注速度，但最快滴注速度≤400 mg/h。再次滴注，滴速可在100 mg/h，無輸液反應的出現，便可提升滴速，直到400 mg/h，1 次/周，治療4 周。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 臨床療效 分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及進展(PD)，CR：腫瘤消失不見＞1 個月；PR：未生成新的病灶，病灶最大垂直直徑及最大直徑的乘積較原來縮小50%左右；SD：病灶最大垂直直徑及最大直徑的乘積縮小＜50%，增大≤25%，此狀況≥1 個月；PD：病灶體積增大＞25%，并生成了新的病灶，病情惡化［3］。總有效率=(CR+PR)/總例數×100%。

1.3.2 血清因子 包括LDH、PDGF-BB、sCD40L、Hepcidin 四項。采取患者治療前及1 個月后10 ml 的空腹靜脈血，應用轉速為3000 r/min，離心分離3 min，取上清液置于-80℃的冰箱等待檢測。應用全自動生化分析儀(D280)，應用速率法對血清LDH 水平實施檢測。PDGF-BB、sCD40L 及Hepcidin 水平應用酶聯免疫吸附法實施檢測，之后進行標準曲線的繪制，后在450 mm 波長處檢測樣本的吸光度，后將PDGF-BB、sCD40L 及Hepcidin 的濃度實施計算［4］。

1.3.3 不良反應 統計貧血、淋巴細胞減少、白細胞(WBC)減少及感染等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS18.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示，采用t檢驗；計數資料以率(%)表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率高于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組患者治療前后血清因子水平比較 治療前，兩組患者LDH、PDGF-BB、sCD40L、Hepcidin 水平比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療后，研究組患者LDH、PDGF-BB、sCD40L、Hepcidin 均優于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清因子水平比較()

表2 兩組患者治療前后血清因子水平比較()

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05

2.3 兩組不良反應發生情況比較 研究組不良反應發生率低于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應發生情況比較(n，%)

3 討論

惡性淋巴瘤是臨床較為多見的疾病，主要是由于受內外因素影響引發的造血淋巴組織發生病變疾病。臨床治療淋巴瘤的方法比較多，除了進行化療以外，還需要根據患者的實際情況進行相應的藥物治療。氟達拉濱是一種嘌呤類氟化核苷酸類似物，也是一種抗病毒藥物，該藥物主要是對聚合酶、DNA 引物酶、核苷酸合成酶、DNA 連接酶進行抑制來阻斷DNA 合成，最終可以降低腫瘤細胞DNA 復制、轉錄，以便延緩疾病的發展進程［5］。氟達拉濱在惡性淋巴瘤治療中可以對腫瘤的增值、轉移進行抑制，活性程度比較高，進而可以有效促進腫瘤細胞凋亡［6］。本文結果表明研究組治療總有效率高于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)。

惡性淋巴瘤的發病原因可能與體內炎性反應細胞因子被自身免疫細胞激活，導致紅細胞釋放、合成受到抑制，顯著降低了紅細胞成活率、生成率、存活時間，最終導致了機體鐵穩態失衡，引發了貧血發生［7］。惡性淋巴瘤發生后機體中B 淋巴細胞受癌細胞的影響，水平會明顯下降，最終會導致體液免疫功能發生異常。利妥昔單抗可以與B 細胞表面的CD20 緊密結合發揮免疫作用，進而可以借助補體依賴的細胞毒作用來將靶細胞殺傷，后通過其人源性的Fc 區結合人效應細胞的N 受體，如自然殺傷細胞及巨噬細胞等，通過對抗體產生依賴的細胞將細胞毒作用傳導至癌細胞，產生殺傷靶細胞的效果。本研究結果表明研究組不良反應發生率低于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)。

有關資料顯示，利妥昔單抗可以使具有耐藥性的B 細胞非霍奇金淋巴瘤細胞株產生增敏，進而會促使靶細胞發生凋亡，可以顯著增強很多化療治療藥物的效果［8，9］。本研究結果顯示，治療后，研究組患者LDH、PDGF-BB、sCD40L、Hepcidin 均優于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)。Hepcidin 和白介素-6 可以合成并分泌影響腫瘤的炎癥因子，鐵代謝及炎癥因子的合成會致使貧血的發生。Hepcidin 可有效抑制細胞內鐵的釋放，還參與了鐵代謝以及肝臟的合成，其聚集于巨噬細胞內，通過腸道被吸收，一定程度上降低了紅細胞生成利用率。sCD40L 屬于一種跨膜糖蛋白，其可以刺激B 淋巴細胞活化，其位于胞質外區。sCD40L 的有效成分CD40L 具有較強生物活性。體內癌細胞數量減少會表現為sCD40L 的水平增高，使血管系統的生物學功能得到極大的增加。PDGF 屬于一種血管新生調控因子，它在新生腫瘤轉移、生長、發展期間發揮著重要的作用，在正常的機體中，PDGF 一般處于抑制狀態，水平較低，但是在腫瘤患者機體中，PDGF 水平顯著升高。血管的新生屬于惡性腫瘤生成及發展比較重要的環節，血管生長會將營養物質、氧提供給腫瘤細胞，如果腫瘤漸漸步入血管形成期，其生長速度已經不能被有效地抑制。降低PDGF-BB 水平不僅可抑制血管形成，還可促進腫瘤細胞的壞死，進而控制癌細胞的擴散。LDH 屬于一種糖異生酶，其主要存在骨骼肌、肝、心、腎臟等部位的糖酵解酶內。在國際上，LDH 屬于重要的淋巴瘤預后檢驗指標，其對于惡性淋巴瘤具有較為準確的診斷。本文通過對112 例惡性淋巴瘤患者的LDH 水平、血清PDGF-BB、sCD40L 及Hepcidin 進行研究，證實了氟達拉濱聯合利妥昔單抗的應用對于降低患者LDH 水平、血清PDGF-BB 及Hepcidin 效果較好，對于sCD40L 水平的升高有很好的效果。

綜上所述，應用氟達拉濱聯合利妥昔單抗治療惡性淋巴瘤，患者的各血清因子水平獲得極大的改善，不良反應較少，療效理想，可推廣應用。