貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的近期療效和安全性分析

鄭錦飛

目前，人們的生活方式在經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展的今天發(fā)生了很大的變化，尤其是飲食結(jié)構(gòu)改變顯著，從而在不同程度上增加了結(jié)直腸癌的發(fā)病率。現(xiàn)階段，在全世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌的發(fā)病人數(shù)每年超過100 萬(wàn)［1］。該類疾病患者在早中期采取手術(shù)治療，同時(shí)術(shù)后采取相應(yīng)的輔助治療措施可使其5 年生存率超過80%。但是在對(duì)此類患者診斷期間也存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，此類患者的5 年生存率只有8%［2］。現(xiàn)階段，貝伐珠單抗或西妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療已成為mCRC 的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。但是如果實(shí)施西妥昔單抗治療就需要檢測(cè)患者的K-ras基因狀態(tài)，該藥只對(duì)K-ras 野生型患者具有一定的治療效果。近幾年，我國(guó)新的靶向藥物——貝伐珠單抗問世，該藥物的治療效果不會(huì)被患者K-ras 基因狀態(tài)影響，同時(shí)同西妥昔單抗相比價(jià)格更實(shí)惠，成為了晚期結(jié)直腸癌患者新的治療選擇［3］。所以，本研究選擇2018 年1 月～2021 年2 月利用貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物治療的49 例mCRC 患者作為研究對(duì)象，分析治療效果和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年1 月～2021 年2 月收治的49 例mCRC 患者作為研究對(duì)象，其中男25 例，女24 例；年齡23～77 歲，平均年齡(58.52±12.36)歲；結(jié)腸癌30 例、直腸癌19 例。

1.2 方法 全部患者均給予貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療。采用貝伐珠單抗劑量為5 mg/kg 治療的患者40 例，間隔2 周進(jìn)行1 次用藥，其中聯(lián)合奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(mFOLFOX6)方案化療16 例，聯(lián)合伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFIRI)方案治療20 例，4 例僅實(shí)施伊立替康化療；采用貝伐珠單抗劑量為7.5 mg/kg 治療的患者9 例，用藥頻次為1 次/3 周，4 例聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX 方案)化療，3 例僅采用卡培他濱化療，2 例僅實(shí)施氟尿嘧啶化療。貝伐珠單抗聯(lián)合方案中，一線治療20 例、二線治療19 例、三線治療7 例、四線和五線治療3 例。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察患者的治療狀況、近期療效、TTP、同貝伐珠單抗治療有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況。貝伐珠單抗治療≥2 個(gè)周期后行療效評(píng)價(jià)，每周期對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行記錄。按照有關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將治療效果分為完全緩解(CR)、PR、SD、PD。與貝伐珠單抗有關(guān)不良反應(yīng)根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見毒性事件3.0 毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，分為0～4 級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 治療狀況 49 例患者中有44 例可評(píng)價(jià)療效，其余5 例不能評(píng)價(jià)療效患者中因出現(xiàn)不良反應(yīng)未復(fù)查2 例、用藥沒有達(dá)到評(píng)價(jià)時(shí)間3 例。49 例患者中，貝伐珠單抗停用原因：19 例由于病情進(jìn)展而停用，4 例因進(jìn)行手術(shù)而停用 (肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)和腸腫瘤切除術(shù)各2 例)，8 例因不良反應(yīng)而停用，2 例由于經(jīng)濟(jì)原因而停用。49 例患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療平均治療周期為5.2 個(gè)周期。

2.2 近期療效 44 例可評(píng)價(jià)療效患者中，PR 8 例、SD 24 例、PD 12 例，有效率為18.18%(8/44)，疾病控制率為72.73%(32/44)。見表1。一線治療中有3 例患者結(jié)腸癌單純肝轉(zhuǎn)移發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移灶從潛在可切除成為可切除病灶，成功實(shí)施了肝轉(zhuǎn)移灶R0 切除術(shù)。

表1 44 例患者的近期療效［n(%)，%］

2.3 TTP 49 例利用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療過程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展39 例。可評(píng)價(jià)療效的44 例患者中位TTP 為6.5 個(gè)月，一線、二線、三線治療患者的中位TTP 分別為8.11、4.79、4.21 個(gè)月。

2.4 同貝伐珠單抗治療有關(guān)的不良反應(yīng) 化療所引起的主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞下降、腹瀉、嘔吐、惡心、納差、乏力等，同貝伐珠單抗治療有關(guān)的不良反應(yīng)以出血、蛋白尿和高血壓等為主。全部患者均評(píng)估不良反應(yīng)，高血壓、蛋白尿、出血發(fā)生率分別為16.33%(8/49)、6.12%(3/49)、28.57%(14/49)，其中出血中咳血2 例、血便3 例、血尿2 例、痔瘡1 例、鼻衄6 例，均為1～2 級(jí)；腸穿孔1 例，發(fā)生率為2.04%(1/49)。見表2。本組治療前有5 例患者有不全腸梗阻病史，采取貝伐珠單抗+伊立替康為主化療方案治療后3 例患者發(fā)生了腸梗阻加重；采用貝伐珠單抗+奧沙利鉑或氟尿嘧啶方案治療后2 例腸梗阻緩解。

表2 49 例患者同貝伐珠單抗治療有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況［n(%)］

3 討論

現(xiàn)階段，mCRC 以FOLFIRI、XELOX、FOLFOX 等為常用的聯(lián)合化療方案，上述方案都存在一定的效果，可以互換著在一線和二線治療中使用。現(xiàn)階段對(duì)于分子靶向治療、基因分型的研究日漸加深，靶向藥物與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用于治療中成為了一種重要的mCRC治療選擇。有研究推薦，針對(duì)K-ras 野生型患者利用西妥昔單抗+化療在一線和二線治療mCRC。現(xiàn)階段我國(guó)已經(jīng)獲得認(rèn)證的可對(duì)Kars 基因狀態(tài)實(shí)施檢測(cè)的機(jī)構(gòu)不多，較多的鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院以及二級(jí)醫(yī)院并不能進(jìn)行此項(xiàng)檢測(cè)；并且對(duì)于患者來講，西妥昔單抗存在價(jià)格昂貴的缺點(diǎn)，很多患者并不能承受此種經(jīng)濟(jì)壓力，進(jìn)而影響了該藥在臨床中的推廣應(yīng)用［4-6］。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一個(gè)加快血管生成的因子，利于血管內(nèi)皮細(xì)胞增加，從而形成新的血管。因此，該因子是腫瘤治療中的重要靶點(diǎn)。VEGF 的單克隆抗體即為貝伐珠單抗，可與VEGF 結(jié)合，防止VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體結(jié)合，進(jìn)而對(duì)生成新生血管和增殖內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效果［5-7］。臨床使用貝伐珠單抗不需要對(duì)K-ras 基因狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)，無論何種類型都可獲得一定效果。此藥同西妥昔單抗相比價(jià)格較低，患者承受力較高。此藥同化療存在協(xié)同效果，一線治療mCRC 患者在治療效果提升的同時(shí)也可延長(zhǎng)生存時(shí)間［8-10］。

本研究中，44 例可評(píng)價(jià)療效患者的有效率僅有18.18%，結(jié)果不理想。可能是由于臨床中患者情況參差不齊，本組中存在不全腸梗阻、高齡等停藥患者，對(duì)于患者不能選擇，只可以結(jié)合患者情況而采取適合的治療辦法。大部分患者納入研究時(shí)已經(jīng)為疾病再次進(jìn)展，多數(shù)只能進(jìn)行二線、三線藥物治療。44 例患者中，有25 例是二級(jí)及以上治療，貝伐珠單抗+化療盡管有較低的有效率，但其疾病控制率較高。說明貝伐珠單抗+化療在控制mCRC 患者臨床表現(xiàn)或緩解病情方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。采取一線治療的19 例患者中有3 例患者在就診時(shí)就發(fā)現(xiàn)了其肝內(nèi)病灶為潛在可切除，患者經(jīng)有效治療后其病灶顯著減少，病情進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移灶R0 切除術(shù)比較成功，且術(shù)后未出現(xiàn)有關(guān)并發(fā)癥。

本研究中，5 例存在不全腸梗阻病史，采取貝伐珠單抗+伊立替康為主化療方案治療后3 例患者發(fā)生了腸梗阻加重。mCRC 采取貝伐珠單抗治療存在較高的安全性，常見的蛋白尿、鼻衄等不良反應(yīng)均在可控制的范圍內(nèi)，存在較少的胃腸穿孔、血管栓塞等并發(fā)癥，但治療過程中若存在上述病例也要高度重視。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療mCRC 可行性較高，一線治療的近期效果較好，同時(shí)其疾病控制率也很高；二線及以上效果不理想，但是疾病控制率還可以，能夠在一定程度上延緩病情以及控制癥狀。同時(shí)貝伐珠單抗有關(guān)不良反應(yīng)較少，且患者耐受性良好。