丹益活血湯對不同孕期APS相關復發性流產患者的對比研究

林超 章國晶 陳湘宜 張虹 周熹 陳祥艷 孫云

[摘要] 目的 觀察丹益活血湯對不同孕期的APS相關復發性流產患者的臨床效果。 方法 回顧性分析2018年11月至2019年12月在溫州市中醫院收治的APS相關復發性流產患者60例，其中把孕齡1～13周的作為早孕組，把孕齡14～27周的作為中孕組，每組各30例。兩組均采用中藥治療，服用由溫州市煎藥中心統一煎制的丹益活血湯加減中藥湯劑口服治療，200 mL口服，每日2次。觀察兩組活產率以及活產時胎兒出生體重、活產胎兒身長、新生兒APGAR評分;干預前及干預8周后的血小板聚集率、D-二聚體、蛋白S活性。 結果 早孕組產婦活產率為86.67%，高于中孕組的73.33%，差異有統計學意義（P<0.05）;而早孕組在活產時胎兒出生體重、身長、Apgar評分同樣高于中孕組，差異有統計學意義（P<0.05）。干預后，早孕組和中孕組在所有指標均高于干預前，差異有統計學意義（P<0.05）。而組間比較，早孕組在血小板聚集率、D-二聚體、蛋白S活性優于中孕組，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 在孕早期使用丹益活血湯，比孕中期使用該方，能夠更加有效的改善患者的凝血狀態，降低血栓發生的風險，從而提高APS相關的復發性流產患者的活產率，保證胎兒的健康情況，值得進一步推廣和應用。

[關鍵詞] 丹益活血湯;抗磷脂綜合征;復發性流產;不同孕期

[中圖分類號] R714.21? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）35-0142-04

Comparative study of Danyi Huoxue Decoction on APS-related recurrent abortion patients during different gestational periods

LIN Chao1? ?ZHANG Guojing2? ?CHEN Xiangyi1? ?ZHANG Hong1? ?ZHOU Xi1? ?CHEN Xiangyan1? ?SUN Yun1

1.Department of Gynecology， Wenzhou Traditional Chinese Medicine Hospital in Zhejiang Province， Wenzhou? ?325000， China; 2.Department of Oncology， Wenzhou Geriatric Hospital in Zhejiang Province， Wenzhou? ?325000， China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of Danyi Huoxue Decoction on APS-related recurrent abortion patients during different gestational periods. Methods A total of 60 patients with APS-related recurrent abortion admitted to Wenzhou Traditional Chinese Medicine Hospital from November 2018 to December 2019 were analyzed retrospectively. They were divided into the early pregnancy group（with 1-13 weeks of gestation， n=30） and the middle pregnancy group （with 14-27 weeks of gestation， n=30）. Both groups were treated with traditional Chinese medicine， taking Danyi Huoxue Decoction prepared by Wenzhou Decoction Center， 200 ml orally， twice a day. The live birth rate， fetal birth weight， fetal length and APGAR score of neonates were observed in the two groups. Platelet aggregation rate， D-dimer and protein S activity before and 8 weeks after intervention were observed as well. Results The live birth rate in the early pregnancy group was 86.67%， which was superior to 73.33% in the middle pregnancy group， with statistically significant difference （P<0.05）. However， the fetal birth weight， fetal length and Apgar score of the early pregnancy group were also superior to those of the middle pregnancy group， with statistically significant differences （P<0.05）. After intervention， all indices of the early pregnancy group and the middle pregnancy group were superior to those before intervention， with statistically significant differences（P<0.05）. Meanwhile， when it was compared between groups， the platelet aggregation rate， D-dimer and protein S activity in the early pregnancy group were better than those in the middle pregnancy group， with statistically significant differences （P<0.05）. Conclusion Danyi Huoxue Decoction used in early pregnancy period can more effectively improve the coagulation state of patients and reduce the risk of thrombosis than used in middle pregnancy period， thus improving the living rate of APS-related recurrent abortion patients and ensuring the health of fetus. Therefore， it is worthy of further promotion and application.

[Key words] Danyi Huoxue Decoction; Antiphospholipid syndrome; Recurrent abortion; Different gestational periods

抗磷脂綜合征（Antiphospholipid syndrome，APS）是由抗磷脂抗體（Antiphospholipid antibodies，APL）引起的一種自身免疫性疾病，臨床上以反復動靜脈血栓、習慣性流產以及系統性紅斑狼瘡為主要表現[1]。國內研究報道[2]，APS患者發生病理妊娠的概率為51%～68.4%，主要表現為胎死宮內和復發性流產。美國生殖醫學會將復發性流產定義為連續2次及以上的流產，約15% APS復發性流產患者持續APL陽性。如果不給予特定治療，抗磷脂抗體陽性患者胎兒丟失率可高達90%。

APS相關的復發性流產的主要臨床表現為受孕后陰道下血、腹痛下墜、腰骶酸楚或屢孕屢墮，對此中醫有獨特的治療優勢。本病在中醫屬于“滑胎”等范疇，從古至今，中醫治療滑胎已有悠久歷史并取得確切療效，大量中醫學者通過臨床實踐表明[3-6]，治療APS相關的復發性流產以補腎健脾、活血化瘀為治法，輔以清熱利濕，養血安胎，均取得顯著療效。但是在中醫治療APS復發性流產方面，大部分研究都只進行不同治療方案的對比，如西藥組和中藥組對比，或者中西醫結合組與單純中藥組對比，證明中藥對此病具有治療優勢，但是缺乏不同給藥時機間比較。基于此，本研究采用丹益活血湯加減，對孕早期和孕中期產婦進行干預，為尋求最佳干預時機提供佐證依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年11月至2019年12月在溫州市中醫院收治的APS相關復發性流產患者60例，其中把孕齡1～13周的作為早孕組，把孕齡14～27周的作為中孕組，每組各30例。其中早孕組年齡26～38歲，平均（27.87±3.72）歲，平均流產次數為（3.04±0.24）周。中孕組年齡23～38歲，平均（27.70±3.99）歲，平均流產次數為（3.01±0.22）周。兩組患者在各自基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.1.1 診斷標準? 中醫診斷標準參照《中華人民共和國國家標準·中醫臨床診療術語疾病部分》、《中華人民共和國中醫藥行業標準·中醫病癥診斷療效標準》和《中藥新藥臨床研究指導原則》有關“滑胎”的診斷標準確定[7];西醫診斷標準符合2011年中華醫學會風濕病學分會發布的《APS診斷和治療指南》[8]。

1.1.2 納入標準? ①符合中醫關于滑胎及西醫關于APS相關復發性流產的診斷標準者[9];②年齡18～40歲者;③簽定知情同意書者;④對研究人員的觀察和評價有良好的順從性者。本研究通過醫院醫學倫理委員會批準（批文號為WTCM-H-KT-2019046）。

1.1.3 排除標準? ①因患者夫妻雙方染色體、致畸4項、ABO血型抗體、血紅蛋白電泳、抗子宮內膜抗體、性激素6項等原因引起的復發性流產者[10];②過敏體質及對多種藥物過敏者;③合并心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病，以及其他臟器功能不全者;④伴有嚴重的神經功能缺損的患者如失語、失認者⑤病情危重，難以對本試驗的有效性和安全性作出確切評價者;⑥不同意接受治療組或對照組治療，未簽署知情同意書的患者。

1.1.4 剔除標準? ①納入后發現不符合APS相關復發性流產診斷標準而被誤納入者;②未按規定用藥，無法判斷療效，或資料不全等影響療效或安全性判斷者;③觀察中自然脫落、失訪或死亡的病例;④依從性差、發生嚴重不良事件、發生并發癥或特殊生理變化等不易繼續接受試驗者和自行退出者。

1.2 方法

1.2.1 基礎治療? 對兩組患者進行常規監測和對癥處理，若患者伴隨宮縮者應用宮縮抑制劑：①妊娠20周前者酌情應用間苯三酚注射液（山東新時代，國藥準字H20080526，規格40 mg/瓶），每日40～200 mg靜滴，并監測宮縮和副作用程度，以調整劑量。②妊娠20周后者應用安寶（信東生技股份有限公司，國藥準字HC20080024，鹽酸利托君注射液規格5 mL：50 mg;國藥準字HC20080023，鹽酸利托君片規格10 mg/片），最初應用鹽酸利托君注射液，密切監測子宮收縮和副作用，以確定最佳用量，靜脈滴注結束前30 min開始口服治療，最初24 h采用鹽酸利托君片10 mg/2 h，此后10～20 mg/（4～6）h，24 h總量不超過120 mg。③必要者采用硫酸鎂（哈藥集團三精制藥，國藥準字H23021033，規格10 mL∶2.5 g），根據宮縮情況先給予負荷量5 g，在10～60 min內快速靜滴，繼以1.5～3.0 g/h靜滴抑制宮縮并根據宮縮情況隨時調整劑量，宮縮消失8～24 h后停藥，實行間斷應用原則。用藥期間監測呼吸、心跳、血糖、電解質、膝反射、尿量及其他副反應。

1.2.2 中藥治療? 兩組均采用中藥治療，服用由溫州市煎藥中心統一煎制的丹益活血湯加減中藥湯劑口服治療，200 mL口服，每日2次，早晚飯后半小時溫服，至抗磷脂抗體檢測連續2次陰性。丹益活血湯藥物組成：丹參10 g、益母草15 g、莪術10 g、丹皮10 g、赤芍10 g、炒梔子10 g、苧麻根20 g、茯苓10 g、淮山藥15 g、土茯苓15 g、生地15 g。如經量過多，可在經期減去丹參、莪術，加貫眾20g、重樓15g，繼續服用;如乳房發漲，可加八月楂12 g、郁金10 g;如服藥后胃脘不適、惡心者，加半夏12 g、陳皮12 g;如大便秘結，加制大黃10 g。兩組療程均為直至抗磷脂抗體檢測連續2次陰性后結束。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）妊娠結局，記錄3組的成功分娩例數、自然流產例數并記錄活產率、新生兒Apgar評分。Apgar評分包括肌張力（Activity）、脈搏（Pulse）、皺眉動作即對刺激的反應（Grimace）、外貌（膚色）（Appearance）、呼吸（Respiration）一共5個項目，滿10分者為正常新生兒，分數越低代表功能障礙越嚴重，評分7分以下的新生兒考慮患有輕度窒息，評分在4分以下考慮患有重度窒息[11]。（2）干預前及干預8周后，檢測受試者相關血液生化指標的情況，包括血小板聚集率、D-二聚體、抗凝血酶III、蛋白S活性。抽取患者靜脈血液5 mL，存于有枸櫞酸鈉的試管中，以3000 r/min、10 min形式進行離心，分離出血漿冷凍待檢。其中血小板聚集率、D-二聚體采用沃芬公司生產的ACLTOP 700全自動血凝分析儀以免疫比濁法檢測;抗凝血酶III采用凝固法檢測;蛋白S活性采用發色底物法檢測[12]。

1.4 統計學方法

統計人員運用SPSS 19.0 軟件進行統計處理。計量資料采用（x±s）表示，組內比較使用配對t檢驗，組間比較使用成組t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組產婦活產率以及活產時胎兒出生體重、身長、Apgar評分比較

早孕組產婦最終活產率為86.67%，高于中孕組的73.33%，差異有統計學意義（P<0.05）;而早孕組在活產時胎兒出生體重、身長、Apgar評分同樣高于中孕組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組產婦血小板聚集率、D-二聚體、蛋白S活性比較

干預前兩組在血小板聚集率、D-二聚體、蛋白S活性比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。干預后，早孕組和中孕組在所有指標均高于干預前，差異有統計學意義（P<0.05）。而組間比較，早孕組在血小板聚集率、D-二聚體、蛋白S活性優于中孕組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

APS復發性流產患者在中醫學屬于“滑胎”范疇。《醫宗金鑒·婦科心法要訣》云：“懷胎三、五、七月，無故而胎自墮，至下次復孕亦復如是，數次墮胎謂之滑胎。”宋代《太平圣惠方》論“懷胎數落而不結實者”、“此是子宮虛冷所致”，明確提出滑胎病位在“胞宮”。《靈樞》指出：“有所墮墜，惡血留內。”瘀血是一種病理產物，也是一種致病因素。瘀血阻滯沖任，陰血不能下注胞宮養胎，則致胎漏、胎動不安，甚至滑胎;而反復流產又會進一步加重患者體內的瘀血狀態。本病發病原因以虛熱者居多，其虛多為腎虛，其熱多為血熱、濕熱。同時由于孕后血聚萌胎，肝木抑而不達，肝無所藏，若有情志不舒或如動怒，則相火易動，腎虛火動而致胎漏下血或墮胎。腎主生殖，滑胎的中醫病因主要以腎虛為主，沖任損傷，胎元不固，故而流產。

相關文獻報道，APS復發性流產患者在無藥物干預下活產率僅10%～26%[13]，不同文獻報道在中藥干預下，活產率在在70%～90%[3-6]，與本研究兩組結果接近。丹益活血湯是本課題組在孫云主任醫師牽頭下對APS復發性流產患者進行多年研究所總結的經驗方[14]。本課題組認為本病的發生以脾腎兩虛為病機關鍵，首先，腎氣虛弱，系胎無力，封藏失職，固攝無權，則胎元不固;脾虛氣血生化乏源，胎失所養，胞失所舉，則胎元枯萎，胎氣下陷[15]。其次，胞宮與心腎關系也極為密切，古人云：“胞脈者，上通于心而下系于腎”，心腎相交，水火相濟，陰陽平衡，胎兒才能正常生長發育。若脾腎兩虛，或心腎不交，加之氣滯、血瘀、濕熱等諸多因素的影響及相互作用則可致墮胎流產[16-17]。而丹益活血湯加減中，丹參活血化瘀，益母草活血調經，清熱解毒，兩者共為君藥;茯苓健脾滲濕，生地滋陰補腎、養血補血，淮山藥歸脾、肺、腎經，可以益氣陰、補虛羸，三藥共為臣用，直指脾腎兩虛之本[18];最后再以苧麻根、莪術、丹皮、赤芍、梔子、土茯苓合用，可安胎、活血、涼血、解毒，再隨經量、乳房等癥狀加減，諸藥合用，共奏滋補脾腎、活血涼血、安胎保胎之功。

然而課題組通過檢索文獻，發現過去少有研究對干預時機進行比較，而本研究基于此采用丹益活血湯對孕早期和孕中期產婦進行干預，為尋求最佳干預時機提供佐證依據。而結果顯示，早孕組產婦最終活產率為86.67%，高于中孕組的73.33%，差異有統計學意義（P<0.05）;而早孕組在活產時胎兒出生體重、身長、Apgar評分同樣高于中孕組，差異有統計學意義。可見早孕組療效以及對胎兒的保胎優勢高于中孕組。

同時，現代研究發現，APS主要是通過血液高凝狀態、血栓形成造成反復流產，因此對血液血液高凝狀態、血栓形成的研究顯得格外重要[19]。而本研究所觀察的諸多生化指標中，血小板聚集率是通過血小板聚集試驗觀察血小板的聚集程度，可以反映機體是否處于高凝狀態。而D-二聚體是纖維蛋白被纖溶酶降解后的一種分子標志物，其水平升高提示血栓的風險性升高。而蛋白S是一種維生素K依賴性酶原，可消除凝血因子Xα對凝血因子Vα、凝血因子Ⅸα對凝血因子Ⅷα的保護作用，其在血液凝固和纖溶過程起著重要的平衡作用[20]。而從本研究數據來看，干預后早孕組血小板聚集率和D-二聚體水平低于其余中孕組，而蛋白S水平高于中孕組，差異均有統計學意義（P<0.05）。可見，在孕早期使用丹益活血湯，比之孕中期使用該方，能夠更加有效的改善患者的凝血狀態，降低血栓發生的風險。

綜上所述，在孕早期使用丹益活血湯能夠更高效改善患者血液的高凝狀態，提高APS相關的復發性流產患者的活產率，保證胎兒的健康情況，因此建議盡早進行干預。

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（收稿日期：2021-03-01）

[基金項目] 浙江省中醫藥科技計劃項目（2019ZB121）;浙江省溫州市基礎性科研項目（2019Y1146）