索磷布韋/維帕他韋聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者療效臨床研究

樊秉棟，張國華，王 君

本研究應用索磷布韋/維帕他韋聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)患者，觀察了療效及血清細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)、腫瘤壞死因子α誘導蛋白8樣分子2(tumor necrosis factor alpha-induced protein 8-like molecule 2，TIPE2)和白介素-12(interleukin-12，IL-12)水平的變化，旨在為臨床治療CHC患者提供科學有效的方法，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年5月～2019年5月我院肝病科診治的CHC患者105例，男55例，女50例；年齡27～65歲，平均年齡為(46.9±5.5)歲；病程1～10年，平均病程為(6.7±1.5)年；體質指數(body mass index，BMI)為22～27 kg/m2，平均為(24.5±0.5)kg/m2。所選患者均符合《丙型肝炎防治指南》[1]的診斷標準。排除標準：合并其他肝炎病毒感染、肝硬化、肝衰竭者，6個月內應用過免疫調節劑治療者，對本研究藥物具有過敏反應者，伴有嚴重的心、腦、腎血管疾病、內分泌系統疾病、血液性疾病、惡性腫瘤和自身免疫性疾病者，哺乳期和妊娠期婦女，器官移植者，伴有嚴重的精神障礙或耐受性或依從性差者。采用隨機數字表法將所選患者分為對照組(n=51)和觀察組(n=54)，兩組性別、年齡、病程、BMI和病情比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。患者及其家屬簽署知情同意書。本研究經我院醫學倫理委員會審核同意。

1.2 治療方法 在對照組，給予利巴韋林(四川百利藥業有限責任公司，國藥準字H51023510)900～1200 mg/d，分3次口服，干擾素α-2b(安徽安科生物工程股份有限公司，國藥準字S20020032)6 MU肌肉注射，1次/d，1個月后改為隔日一次，治療3個月；在觀察組，給予索磷布韋/維帕他韋(Gilead Sciences Ireland UC，批準文號H20180024)1片口服，1次/d，另給予利巴韋林(用法同上)，治療3個月。

1.3 療效判定標準 依據《丙型肝炎防治指南》[1]評估臨床療效。快速病毒學應答(rapid virological response，RVR)：治療4 w時，血清HCV RNA定量<1103IU/mL或下降≥2 log10 IU/mL；早期病毒學應答(early virological response，EVR)：治療8 w時，血清HCV RNA定量<1103IU/mL或下降≥2 log10 IU/mL；治療結束時病毒學應答(end treatment virological response，ETVR)：抗病毒治療結束時，血清HCV RNA低于檢測下限；持續病毒學應答(sustained virological response，SVR)：抗病毒治療結束后隨訪12 w時，血清HCV RNA低于檢測下限。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組患者RVR、EVR和SVR均顯著高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05，表1)。

2.2 兩組外周血細胞計數比較 在治療結束時，觀察組外周血白細胞、紅細胞和血小板計數均顯著高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05，表2)。

2.3 兩組血清CTLA-4、IL-12和TIPE2水平比較 在治療結束時，觀察組血清CTLA-4和IL-12水平均顯著低于對照組，而血清TIPE2水平顯著高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05，表3)。

2.4 兩組不良反應發生率比較 在治療期間，觀察組不良反應發生率顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05，表4)。

表1 兩組臨床療效[n(%)]比較

表2 兩組外周血細胞計數比較

表3 兩組血清CTLA-4、IL-12和TIPE2水平比較

表4 兩組不良反應發生率[n(%)]比較

3 討論

據流行病學[1-4]調查顯示，全球約有7100萬人在感染HCV后因不能有效清除病毒而形成慢性感染，且每年新發CHC病例約有3.5萬例。CHC病情發展隱匿，不易察覺，若未進行及時有效的抗病毒治療，部分患者可從慢性肝炎、肝纖維化進一步發展成為肝硬化，甚至肝癌，嚴重影響患者身體健康及生活質量[5-7]。目前，抗病毒藥物是治療CHC的關鍵。既往研究[8-11]多采用干擾素α聯合利巴韋林治療，有助于阻止患者病情進展，但該治療方案長期使用，存在諸多禁忌證，患者耐受性較差。因此，本研究采用索磷布韋/維帕他韋聯合利巴韋林治療CHC患者，進一步探討了該治療方案對CHC患者的療效。

今年來臨床研究文獻[12-15]報道應用直接抗病毒藥物治療CHC患者，其中索磷布韋/維帕他韋是由維帕他韋與索磷布韋組成的固定復方制劑，其成分索磷布韋為泛基因型抗HCV藥物，屬于核苷類聚合酶抑制劑，CHC患者口服后能快速被機體吸收，在肝臟中代謝為三磷酸尿嘧啶類似物，與非結構蛋白-5B(nonstruetural-5B，NS-5B)正常底物競爭性結合，插入至合成的核苷酸鏈中，促使核苷酸鏈終止而發揮抗病毒效應[16]。維帕他韋屬抗HCV藥物，對所有基因型HCV均具有抑制作用，具有較強的抗病毒作用，兩藥合用可產生協同作用，進一步加強抗病毒作用，且對患者白細胞、紅細胞和血小板的影響較小。有學者[17]發現，索磷布韋/維帕他韋的抗病毒機制主要在于阻斷HCV復制過程中關鍵物質，從而抑制HCV復制，而聯合利巴韋林可增強抑制病毒復制作用，實現抗病毒治療的目的，改善患者肝功能[18]。本研究與上述研究結果相似，觀察組RVR、EVR、ETVR和SVR均顯著高于對照組，且治療后，觀察組外周血白細胞、紅細胞和血小板計數均顯著高于對照組，血清ALT、AST和GGT水平均顯著低于對照組，提示索磷布韋/維帕他韋聯合利巴韋林可顯著改善CHC患者肝功能，提高療效。

研究[19]證實，CTLA-4、IL-12和TIPE2在CHC的發展進程中發揮著重要作用，主要體現在CHC患者發病時，其血清CTLA-4和IL-12水平呈異常升高趨勢，而TIPE2呈異常降低趨勢[20]。本研究結果發現，治療后，觀察組患者血清CTLA-4和IL-12水平均顯著低于對照組，而血清TIPE2水平顯著高于對照組，考慮以索磷布韋為基礎的直接抗病毒治療方案可有效抑制HCV復制，獲得較高的病毒學和生化學應答率[21]，同時可抑制CHC患者血清IL-12水平，發揮免疫抑制作用，而TIPE2參與CHC患者的慢性炎癥進程，并可調控CTLA-4的表達，故索磷布韋/維帕他韋聯合利巴韋林治療可明顯降低CHC患者血清CTLA-4和IL-12水平，升高血清TIPE2水平，發揮抗病毒作用。在治療期間，觀察組不良反應發生率顯著低于對照組，因索磷布韋/維帕他韋聯合利巴韋林治療可最大程度上抑制HCV復制，協同發揮抗病毒作用，減少藥物的不良反應，從而可提高患者治療的依從性。