非酒精性脂肪性肝病患者血紅蛋白水平變化及其臨床意義*

陳光榆，王 鴻，王耀晟，張 熙，張 偉，曾 靜，沈 峰，胡 穎，范建高

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)現為我國第一大慢性肝病。NAFLD與肥胖、高血糖和高血脂密切相關，為代謝綜合征累及肝臟的病理學表現，早期發現和干預有益于降低代謝綜合征或心血管相關并發癥的發生。血紅蛋白(hemoglobin，Hb)除主要負責氧運輸外，還參與抗氧化和鐵代謝的調節。既往研究提示Hb升高與代謝綜合征及其組分相關聯[1]。雖然Hb作為普通人群健康體檢常規指標，但其升高的意義常被臨床所忽視。有關Hb升高與NAFLD發生的相關研究報道較少。為此，我們回顧性分析了上海寶鋼職工健康體檢隊列資料，旨在探討基線Hb水平與NAFLD及其相關疾病發病的關系，以期將Hb作為NAFLD早期簡易的預警指標提供經驗資料。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究原始資料來自 1995 年～ 2002年寶鋼職工體檢檔案。1995年～1996 年參加健康體檢12640 例，剔除過量飲酒(男性乙醇攝入量>210 g/周，女性>140 g/周)、患有惡性腫瘤、嚴重的心、肝、腎、腦疾病，以及Hb、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)和血脂指標缺失者，納入12438例。在約6年后隨訪，于2001年或2002年再次參加健康體檢者7147例，隨訪資料完整者6925例，其中基線6540例無脂肪肝者作為此次研究對象。 新發病率=(隨訪期間新發相應疾病人數/入選時各組無相應疾病的人數)×100%。

1.2 診斷標準 肝臟影像學檢查符合以下3項(肝臟近場回聲增強、遠場回聲衰減和肝內血管顯示不清)之中2項及以上者，診斷為脂肪肝。鑒于已排除過量飲酒和慢性病毒性肝炎，因而所有脂肪肝患者均符合NAFLD診斷標準。按照不同性別人群血Hb水平，分為3類：Hb正常值范圍為男性≥120g/L且<160 g/L、女性≥110g/L且<150g/L；低于正常值為貧血；男性Hb≥160 g/L、女性Hb≥150 g/L為Hb升高。規定體質指數(body mass index，BMI)≥25 kg/m2為肥胖；FPG≥5.6 mmol/L但小于7.0 mmol/L且非糖尿病患者為空腹血糖受損(impaired fasting g1ucose，IFG)；糖尿病定義為FPG≥7.0 mmol/L或 既往有糖尿病史；高甘油三脂(triglyceride，TG)血癥為血清TG≥1.7 mmol/L，或已進行針對此項血脂紊亂的治療者；高膽固醇(cholesterol，TC)血癥為血清TC≥6.2 mmol/L，或已進行針對此項血脂紊亂的治療者。

1.3 檢測與檢查 在基線時，自填問卷，包括年齡、性別、既往病史、煙酒嗜好以及特殊藥物應用史和手術史等內容，測量人體學指標，收集隔夜禁食12小時以上的空腹血清標本，當日使用Bayer1650全自動生化分析儀集中測定FPG、TG和TC。另取血液2 ml，EDTA-K2抗凝，使用普利生LBY-N6C型全自動血流儀測定Hb；由固定受過正規培訓的2名影像學資深醫師使用同一臺1400型A10ka 實時超聲顯像儀(探頭頻率為3.5 MHz)行肝臟檢查。所有調查均在同一天上午完成，對每次體檢結果，僅如實地反饋給體檢者，調查人員不進行額外的特別干預。經基線和隨訪兩次記錄和比較，獲得基線NAFLD和Hb升高情況及NAFLD相關疾病新發情況。

2 結果

2.1 一般情況 在6540例無脂肪肝者中，男性5596例(85.6%)，平均年齡為35.5±10.2歲，平均Hb含量為143.7±13.2 g/L；其中Hb升高550例(8.4%)，貧血106例，Hb正常5884例；基線時肥胖癥、糖尿病、高TG血癥和高TC血癥患病率分別為19.2%、2.4%、25.5%和8.3%；在不同Hb水平間，年齡、BMI、TG、TC、IFG、糖尿病、高TG血癥和高TC血癥存在顯著性差異(表1)；Hb升高與Hb正常相比，體質量、BMI、TG和TC水平更高，糖尿病、IFG、高TG血癥和高TC血癥患病率更高(表1)。

2.2 不同基線Hb水平6年脂肪肝發生率比較 在隨訪6 年末，在6540例基線無脂肪肝人群中新發生脂肪肝763例，累計發病率為11.7%；Cox單因素回歸分析顯示，基線Hb水平與脂肪肝的發生風險有關(Hb升高組與貧血組比，HR=11.18，95%CI：2.76～45.23，P=0.001；Hb正常組與貧血組比，HR=5.81，95%CI：1.45～23.28，P=0.013)；若按照Hb是否升高分組，即將Hb正常與貧血組合并與Hb升高組再行單因素回歸分析，Hb升高組脂肪肝發生風險還是顯著升高(HR=1.13，95%CI：1.08～1.18)。進一步納入性別和年齡行Cox多因素回歸分析，結果顯示Hb升高仍是脂肪肝發生的危險因素(與貧血組相比，HR=7.83，95%CI：1.92～31.88，P=0.004)；再繼續調整性別、年齡、BMI、基線糖尿病、高TG血癥和高TC血癥，由Cox多因素回歸分析的結果見表2。

2.3 影響脂肪肝發生的多因素分析 采用Cox比例風險回歸模型分析，結果男性、BMI越大、高TG血癥和Hb值越高，脂肪肝發生風險越大(P<0.05，表3)。

表1 不同Hb水平組基線資料比較

表2 基線不同Hb水平組人群6年脂肪肝發生率比較

表3 脂肪肝發病的獨立危險因素分析

3 討論

在我們既往病例對照研究中，分析發現NAFLD患者血清Hb水平明顯高于健康對照組[2]。另一些橫斷面研究同樣發現Hb水平與NAFLD患病率顯著相關[1，3]。有一項大樣本流行病學研究，對6944名無NAFLD的健康個體進行了3年的隨訪，結果基線Hb水平較高者NAFLD發生率較高[4]。本項隨訪6年的隊列研究同樣發現Hb水平與脂肪肝發病相關，貧血者NAFLD發病風險較低，而Hb升高者比正常者風險顯著升高。當調整年齡、性別和基線體質量、BMI、基線糖尿病、高TG血癥和高TC血癥等因素后，仍然存在脂肪肝發病風險隨著Hb水平的升高而增加的趨勢。多因素回歸分析也驗證了Hb水平是脂肪肝發病的獨立危險因素。寶鋼是國有大型企業，包括了現代城市的常見行業，工種涉及從干部到清潔工，從腦力勞動到體力勞動等數十種，職工數量多，年齡范圍大。為此，寶鋼人群可作為中國現代城市人群的一個縮影。本項研究結果應可用于我國普通成人NAFLD早期預警。

另有脂肪肝研究發現，除Hb外，病例組紅細胞總數明顯比對照組增加，而平均紅細胞體積較對照組降低，故認為脂肪肝患者中可能存在繼發性紅細胞增多現象[5]，并伴隨血液流變性變化[6]。 此外，還有Hb水平與糖脂代謝紊亂相關疾病的臨床研究報道，如Tan et al[7]隨訪1538 例參加產前檢查的孕婦，結果182例(11.8%)發生妊娠期糖尿病，這些患者首次產前檢查時Hb水平顯著高于未發生妊娠期糖尿病者。此外，Hb水平與心血管疾病發病風險也有相關研究[8]。本項研究基線時比較Hb升高組與正常組，BMI、TG、TC、肥胖、高 TG 血癥和高 TC 血癥等均存在顯著差異，提示Hb升高應早于脂肪肝發病，且Hb水平升高與肥胖、脂代謝異常等脂肪肝相關風險因素存在密切關聯，其潛在機制尚待進一步研究。

鐵是Hb組分之一，Hb與鐵蛋白和血清鐵一樣為鐵代謝的指標。有關脂肪肝的基礎和臨床研究認為，鐵代謝會對肝臟的脂代謝產生影響[9]。肝臟是鐵和脂質代謝的共同器官。肝臟既是體內鐵代謝的重要器官，也是體內最大的貯鐵器官。轉鐵蛋白、轉鐵蛋白受體、鐵蛋白等是參與鐵代謝的主要蛋白，肝細胞則是循環轉鐵蛋白的主要來源，肝臟通過對轉鐵蛋白及轉鐵蛋白受體的調節，保持鐵代謝的平衡。鐵代謝異常影響肝臟脂代謝的機制[10]可能有以下方面：一方面，鐵在脂質代謝相關的一些酶和轉運體中是不可缺少的組份，可直接影響肝臟脂質含量、肝內代謝途徑和肝臟脂質分泌；另一方面，亞鐵可通過誘導的氧化應激和炎癥反應，間接影響血脂代謝。臨床研究發現許多非酒精性脂肪性肝病患者存在血清鐵水平升高、鐵超載[11]、高鐵蛋白血癥[12]現象。部分重度脂肪肝者血清鐵和鐵蛋白升高，且合并肝鐵過載[13]。在進行去鐵治療后，NAFLD患者氧化應激指標下降，且非酒精性脂肪性肝炎患者肝癌的發病率降低[14]。此外，Hb水平升高還與非酒精性脂肪性肝炎肝纖維化的嚴重程度有關[15]，還與其相關疾病有關[8]。Hb與血清鐵和鐵蛋白有良好的相關性，而Hb指標更簡便易得，成本效益更具優勢。