酪酸梭菌活菌輔助硫普羅寧和美他多辛治療酒精性肝病患者療效及其對患者腸道菌群分布的影響*

伍 暢，田 園，劉洪巖

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)病因明確，為長期大量飲酒所致的中毒性肝損害，可致腸黏膜血液循環障礙，使得腸道菌群移位。ALD患者初期僅表現為輕度酒精性脂肪肝的表現，可逐漸發展為酒精性肝炎、酒精性肝硬化，甚至肝功能衰竭[1, 2]。硫普羅寧和美他多辛為臨床治療ALD的常用藥物，前者可促進細胞的修復和再生、增強肝解毒功能，后者則可加速體內對乙醇和乙醛的代謝、排泄，而發揮護肝作用。兩者聯用可在一定程度上改善ALD患者的臨床癥狀，但它們對腸道菌群的影響較小，不利于改善患者的腸道功能[3]。酪酸梭菌活菌片則可通過釋放酪酸梭菌而改善患者腸道菌群環境，糾正腸道菌群失調，但目前多被用于腹瀉和結腸炎等疾病的治療，關于其輔助治療ALD患者的研究報道還較少[4]。本研究應用酪酸梭菌活菌片輔助硫普羅寧和美他多辛治療ALD患者，觀察了短期療效及其對患者血清糖缺失性轉鐵蛋白(carbohydrate-deficient transferrin，CDT)、肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)水平和腸道菌群分布的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年6月～2019年12月我院消化內科收治的ALD患者102例，男98例，女4例；年齡為34～68歲，平均年齡為(55.3±5.4)歲；體質指數(body mass index，BMI)為22.3～28.1 kg/m2，平均為(24.1±2.2)kg/m2。符合《酒精性肝病防治指南(2018年更新版)》[5]的診斷標準，具有長期(超過5年)飲酒史，女性飲酒量>20 g/d，男性飲酒量>40 g/d，其中酒精性脂肪肝30例，酒精性肝炎24例，酒精性肝硬化48例；病程3～7年，平均為(4.4±0.6)年。心、腦、腎等重要器官功能正常、既往均無肝臟手術史、未接受過肝移植。排除標準：非酒精性脂肪性肝病、伴自身免疫性、藥物性、寄生蟲性或病毒性肝臟疾病、腫瘤、伴人類免疫缺陷病毒感染、營養不良、有精神病史或精神病患者、過敏體質或對酪酸梭菌活菌、硫普羅寧或美多他辛過敏、入組前8周內使用過免疫功能調節劑或抗生素。采用隨機數字表法將ALD患者分為觀察組51例和對照組51例，兩組性別、年齡、BMI、病程、ALD類型或病情等一般資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究方案已經獲得我院醫學倫理委員會審核批準，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者入組后均完善各項檢查，指導進食高蛋白、低碳水化合物、低脂食物，多吃新鮮水果、蔬菜，嚴格戒酒，同時給予硫普羅寧片(煙臺魯銀藥業有限公司，國藥準字H20073806)200 mg口服，3次/d，美他多辛片(山東齊都藥業有限公司，國藥準字H20060280)500 mg口服，3次/d；觀察組在此基礎上予以酪酸梭菌活菌片(青島東海藥業有限公司，國藥準字S20040083)700 mg口服，3次/d。兩組均連續治療觀察12 w。

1.3 指標檢測 采用ELISA法檢測血清CDT和HGF(武漢華美生物工程有限公司)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6，上海信裕生物科技有限公司)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α，齊一生物技術有限公司)、核因子-кB水平(nuclear factor кB，NF-кB，上海紀寧生物科技有限公司)；使用Celsis R Advance II TM快速微生物檢測系統檢測糞便雙歧桿菌、乳桿菌、大腸埃希菌和糞腸球菌(湛江安度斯生物有限公司，以菌落形成單位的對數值表示檢測結果，即lg CFU/g)。

2 結果

2.1 兩組血清CDT和HGF水平比較 在治療12 w后，觀察組血清CDT和HGF水平顯著低于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組血清CDT和HGF水平比較

2.2 兩組腸道菌群水平比較 在治療12 w末，觀察組糞雙歧桿菌和乳桿菌水平顯著高于對照組，而大腸埃希菌和糞腸球菌水平顯著低于對照組(P<0.05，表2)。

2.3 兩組血清細胞因子水平比較 在治療12 w末，觀察組血清細胞因子水平顯著低于對照組(P<0.05，表3)。

表2 兩組糞腸道菌群水平比較

表3 兩組血清細胞因子水平比較

3 討論

ALD是一種慢性進行性疾病，盡管其致病因素單一，但其發病機制復雜，主要包括酒精的直接毒性及間接毒性所致的細胞因子釋放、氧化應激和免疫損傷等[6-8]。近年來研究[9, 10]發現，腸道菌群紊亂誘發的炎癥反應在ALD患者發病中起主要作用。雖然ALD較易確診，但目前臨床仍缺乏療效確切的治療藥物及措施。硫普羅寧可活化超氧化物歧化酶，清除自由基，亦可抑制過氧化物的產生，進而增強肝臟解毒功能、有效保護肝臟組織[11]。美他多辛則可改善線粒體三羧酸循環，促進乙醇和乙醛在體內的代謝，避免其大量積聚。硫普羅寧和美他多辛具有互補作用，可對ALD患者產生一定的治療效果，但對腸道微生態的調節作用不足[12]。有研究[13]發現，益生菌輔助治療可有效減輕肝功能損傷，提高ALD患者臨床治療效果。

酪酸梭菌活菌片主要成分為酪酸梭菌活菌，又名丁酸梭狀芽孢桿菌，口服后可在腸道內大量釋放并繁殖酪酸梭菌，亦可發酵產生丁酸，降低腸道的酸堿度，進而改變ALD患者腸道菌群環境，有助于促進乳桿菌和雙歧桿菌等益生菌繁殖，抑制大腸埃希菌和糞腸球菌的生長，有效糾正腸道菌群失調，進而促進黏膜屏障的恢復，降低腸黏膜通透性，從而防止來自腸道的內毒素、氨、吲哚等大量進入肝臟而破壞肝臟組織，有效抑制病情進展，提高臨床療效[14]。此外，酪酸梭菌作為腸道厭氧菌的一種，可在腸道中與病原微生物形成營養、黏附的競爭關系，并產生生物化學抑制作用[15]。酪酸梭菌活菌片可通過糾正腸道菌群失調，促進有益菌的生長、繁殖等促進肝功能恢復。本研究在治療后，觀察組糞便雙歧桿菌和乳桿菌水平顯著高于對照組，而大腸埃希菌和糞腸球菌水平顯著低于對照組，提示酪酸梭菌活菌片輔助硫普羅寧和美他多辛可有效改善ALD患者腸道菌群紊亂。

由于ALD患者門脈回流受阻，壓力升高，可致腸黏膜淤血、水腫而影響腸道微生態，使得細菌或其內毒素移位，并刺激肝組織Kupffer細胞釋放并分泌IL-6、TNF-α和NF-кB等細胞因子，而造成肝組織炎性損傷[16, 17]。此外，長期酗酒可使得乙醇及其代謝產物對肝臟產生刺激，導致血清CDT和HGF水平升高，可進一步促進肝硬化進展。血清CDT和HGF可作為評估ALD患者病情嚴重程度的指標[18, 19]。本研究結果顯示，在治療12周結束時，觀察組患者血清CDT、HGF、IL-6、TNF-α和NF-кB水平顯著低于對照組，提示酪酸梭菌活菌片輔助硫普羅寧和美他多辛治療可有效抑制ALD患者炎癥反應，減少對肝臟的刺激。分析原因，我們認為酪酸梭菌活菌片所釋放的丁酸可促進腸上皮再生與修復，同時發揮抗潰瘍和消炎的作用[20]。此外，酪酸梭菌活菌片促進腸道益生菌繁殖后，可為ALD患者提供多種維生素和微量元素，進而增強機體對營養物質的吸收利用能力及機體免疫功能，從而減緩ALD病情的發展進程[21]。動物實驗研究[22]亦指出，酪酸梭菌及其代謝產物可有效調節腸道微生態及免疫功能紊亂，抑制炎癥通路的激活而降低細胞因子的釋放及炎癥刺激。本研究還發現，兩組治療期間均未見明顯不良反應發生，提示酪酸梭菌活菌片安全性高，不會引起不良反應。

綜上所述，應用酪酸梭菌活菌片輔助硫普羅寧和美他多辛治療ALD患者可有效改善腸道菌群分布，抑制炎癥反應，同時降低血清CDT和HGF水平，減少對肝臟的刺激，療效顯著，安全性好。