TACE聯合射頻消融治療原發性肝癌患者療效研究*

喬 敏，趙一鑒，張建巧，景赟杭

原發性肝癌(primary liver cancer，PLC)是起源于肝臟上皮或間葉組織的腫瘤[1]，其發病原因復雜，與病毒性肝炎和肝硬化等關系密切。研究顯示該腫瘤發病率呈現逐年上升的趨勢，每年約有38萬人死亡[2]。傳統的手術和栓塞化療均為治療肝臟惡性腫瘤的常用方法，但部分患者治療后臨床療效并不理想，近年來，隨著介入治療技術的發展，針對惡性腫瘤多采取多種微創治療方法聯用，并獲得了較好的治療效果[3-4]。本研究采取經肝動脈化療栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)和射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)治療了PLC患者，獲得了一定的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年3月～2018年3月我院收治的PLC患者108例，男59例，女49例；年齡31～65歲，平均年齡為(52.73±6.11)歲。所有患者參照《原發性肝癌診療規范(2011年)》[5]的標準診斷。排除標準：近期有重大外科手術史、對本研究所用的治療方法不能耐受，肝功能Child-Pugh C級、伴有其它嚴重的器官疾病或存在血液系統疾病、預計生存時間不足3個月者。采用隨機數字表法將患者分成兩組，兩組性別、年齡和病情比較，無顯著性差異(P>0.05)。本研究開展之前上報我院醫學倫理委員會，獲得批準(批號：2016-15號)。患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 在行TACE治療時，患者取平臥位，全身麻醉，采用Seldinger法穿刺右側股動脈，將5F動脈導管插入腹腔動脈和腸系膜上動脈，采用動脈造影和間接門靜脈造影判斷有無迷走肝動脈和門靜脈癌栓，觀察腫瘤的供血。使用微導管超選擇插管至載瘤動脈，將阿霉素50～60 mg、順鉑 60～80 mg和表柔比星20～40 mg與典化油10～30 mL混合后乳化為碘化油乳劑，通過微導管送至載瘤動脈開始化療栓塞。當載瘤動脈血流停滯時，停止注入。當原發病灶充滿碘化油乳劑后結束治療。術后，給予患者護肝治療；在部分患者接受TACE治療后4周行RFA治療，使用美國RITA 1500型RFA腫瘤治療儀，先行腹部CT增強掃描，明確腫瘤位置。設置參數如下：發射頻率400 kHz，功率1～250 w。在治療時，患者取平臥位，全身麻醉，在CT掃描引導下，選擇穿刺點，明確進針的角度和深度，并以金屬顆粒標記，再次CT掃描，確定穿刺點。使用RITA多極RFA針，經皮穿刺至腫瘤邊緣，依次展開射頻電極。在消融過程中，對腫瘤直徑<30 mm者，行單個位點消融，使消融范圍超出腫瘤邊緣10 mm(距肝臟表面>10 mm)。對腫瘤直徑在30～50 mm者，行多點位重疊消融，設定2～3個位點。對腫瘤直徑>50 mm者，行多位點重疊消融，盡可能使瘤體完全消融。單次消融點位不超過5個，每個點位消融15 min。在消融結束后，行針道消融。在治療結束后行護肝和止痛等處理。

1.3 療效評估 參照RECIST 1.1標準評估[6]，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展。有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%，疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩定)/總例數×100%。

1.4 血清檢測 使用Hemostasis Analyzer凝血測定儀檢測凝血酶原時間國際標準化比值(international normalized ratio，INR，Bacon公司)；使用羅氏Cobas C300型全自動生化分析儀檢測血生化指標；常規檢測AFP。

1.5 院外隨訪 采用電話隨訪或門診復診，治療后前6個月每月隨訪1次，以后改為每3個月一次。

2 結果

2.1 兩組療效比較 在治療后3月復查，聯合組有效率和疾病控制率均顯著高于TACE組(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床療效[n，(%)]比較

2.2 兩組肝功能指標和血清AFP水平比較 治療后，TACE組血清總膽紅素水平顯著高于聯合組，差異有統計學意義(P<0.05)；聯合組血清AFP水平顯著低于TACE組，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

2.3 兩組不良反應發生率比較 在治療期間，兩組不良反應發生率無顯著性差異(P>0.05，表3)。

表2 兩組肝功能指標和AFP水平比較

表3 兩組不良反應發生率[n，(%)]比較

2.4 兩組1 a生存率比較 在隨訪期間，聯合組失訪2例，TACE組失訪1例。聯合組死亡13例，其中11例因肝衰竭死亡、2例因消化道出血死亡；TACE組死亡28例，其中19例因肝功能衰竭死亡、5例因消化道出血死亡、4例因肺轉移死亡。聯合組1 a生存率為75.0%(39/52)，顯著高于TACE組的47.2%(25/53)，差異有統計學意義(x2=8.542，P=0.003，圖1)。

圖1 兩組1 a生存率比較

3 討論

PLC是消化道腫瘤中常見的一種，發病初期臨床癥狀并不顯著，待疾病進展后部分患者可表現出肝區疼痛、腹脹和下肢水腫等一系列的癥狀，對患者的生命安全帶來了嚴重的威脅[7，8]。TACE和RFA是現階段臨床常用的介入治療PLC患者的方法。盡管TACE能夠在一定程度上控制疾病進展，但在實施過程中技術難度較大，當腫瘤鄰近重要器官或血管時，栓塞不滿意，對腫瘤細胞的殺滅效果并不完全，不利于患者遠期預后的改善。RFA也是治療肝臟惡性腫瘤的方法之一，已在臨床上獲得了較好的效果，因而受到臨床醫師的關注。本研究采用TACE或TACE聯合RFA治療PLC患者，比較了兩組患者的近期療效，為臨床治療PLC患者提供了經驗數據。

本研究結果顯示，治療后聯合組有效率為77.8%，疾病控制率為87.1%，均顯著高于TACE治療組的50.0%和70.4%，提示TACE聯合RFA治療PLC患者能夠提高近期臨床治療效果。介入治療是近年來發展起來的治療肝癌的方法，包括在肝臟腫瘤組織內注射酒精[9]、冷凍療法[10]、激光消融[11]、TACE][12]和RFA[13]，其中TACE是通過肝動脈注射化療藥物和栓塞劑，對肝臟腫瘤血供進行阻斷，進而對腫瘤細胞進行殺滅。目前，該治療方法在原發性肝癌患者中應用較多，并取得了滿意的臨床治療效果。TACE治療原發性肝癌占有重要的地位，且隨著新型栓塞劑Debs、90Y、載藥納米粒等的應用，TACE也朝著優化的方向前進[14]。RFA是利用電流對電極周圍組織中的離子進行激發，進而生成高溫，到達殺滅腫瘤細胞的目的。有人采用RFA治療PLC患者，發現在殺滅腫瘤細胞的同時還能破壞病灶周圍的微小血管，形成隔離帶，具有抑制腫瘤細胞血行轉移的作用，認為RFA是治療PLC患者的一種有效方法[15]。本研究采用TACE聯合RFA治療PLC患者的有效率和疾病控制率更高。我們認為，肝臟具有雙重血供，即肝動脈和門靜脈血供。在TACE治療時僅通過阻斷腫瘤供血動脈對腫瘤進行殺滅，可能導致腫瘤細胞殺滅不完全，而聯合治療在阻斷腫瘤血供的同時通過高溫對腫瘤細胞進行殺滅，其中RFA還能在殺滅腫瘤細胞時破壞病灶周圍的微小血管，形成隔離帶，故殺滅腫瘤的效果更顯著。

治療后聯合組肝功能指標恢復情況與TACE組無顯著差異，但聯合組治療后血清AFP水平顯著低于治療前和TACE組治療后，提示開展TACE聯合RFA治療PLC患者能夠抑制腫瘤細胞的生長，降低血清AFP水平[16，17]。在PLC患者中，部分人群存在肝硬化，此時患者肝功能受到損傷，血清總膽紅素水平可能升高。本研究在TACE或TACE聯合RFA治療后血清AFP水平降低，表明腫瘤細胞被殺滅，阻止了腫瘤細胞的侵襲生長，這也證實了TACE或TACE聯合RFA治療PLC患者的有效性，而聯合組腫瘤細胞被殺滅的效果更顯著，故治療后血清AFP水平更低。采用TACE治療以阻斷腫瘤的肝動脈血供，肝臟不可避免地會出現缺血、缺氧，易對患者肝功能產生損傷，故有時治療后血清膽紅素水平會一過性升高[18-20]。

在術后的不良反應觀察中，我們發現聯合組并發癥發生率為48.2%，與TACE組的51.9%比，無顯著差異，提示相對于TACE單獨治療，采取TACE聯合RFA治療PLC患者并不會顯著增加治療期間的不良反應。另外，本研究還在治療結束后對兩組患者開展為期1年的隨訪，結果顯示聯合組治療后1 a生存率為75.0%，顯著高于TACE組的47.2%，可見TACE聯合RFA治療PLC患者能夠改善患者短期預后。我們認為可能與聯合組治療后發揮更好的腫瘤殺滅效果有關。

綜上所述，相對于單獨實施TACE治療PLC患者，采取TACE聯合RFA治療的療效更顯著，能夠恢復患者的肝功能，改善患者短期預后。同時，兩種治療聯合還不會明顯增加治療期間的不良反應，提示TACE聯合RFA治療PLC患者是安全、可行、有效的。本研究存在一定的缺陷，研究未獲得組織病理學診斷資料，未對腫瘤分期或組織學分化、腫瘤侵犯和基礎肝硬化情況進行嚴格的對比，使治療的可比性需要進一步完善。研究觀察時間較短，還不了解兩組遠期生存率的差異。未來研究需要繼續深入探討TACE聯合RFA治療PLC患者近遠期效果，以及在治療和隨訪過程中，出現問題的解決方法，為臨床提供更加詳細、可靠的治療依據。