青少年吸煙者大腦靜息態低頻振蕩振幅異常研究*

薛 婷，陶占龍，唐 俊

（內蒙古科技大學 理學院，內蒙古 包頭 014010）

前言

吸煙已成為當今社會最嚴重的公共衛生問題之一，全世界每年有超過600 萬人死于煙草導致的相關疾病[1]?！?018 中國成人煙草調查內容摘要》顯示，中國吸煙總人數高達3.08 億，其中22.2%的吸煙者于18 歲之前開始吸煙（http：//www.chinacdc.cn）。已有研究表明，吸煙行為習慣主要形成于青少年時期，青少年階段是否吸煙與成年后尼古丁成癮有著緊密聯系；吸煙者初次吸煙的年齡越小，成年后尼古丁成癮的可能性越大[2-3]。由此，針對青少年階段吸煙展開研究，對于理解尼古丁成癮的神經機制及制定控煙政策具有指示意義。大腦神經元在靜息狀態下存在自發活動[4]，靜息態功能磁共振（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）信號中的低頻振蕩振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）能夠反映神經元的活動強度。基于此，本研究擬采用ALFF 方法考察青少年吸煙者靜息狀態下大腦的局部神經活動異常，以期為煙癮成癮的神經機制提供科學依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究得到內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院醫學倫理委員會的批準與監督，實驗流程符合赫爾辛基宣言倫理學準則。參加本研究的所有被試均為在校大學學生。在詳細了解實驗過程后，所有被試及其監護人簽署知情同意書。

青少年吸煙被試的選取依據《美國精神疾病診斷與統計手冊》（第五版）尼古丁依賴診斷標準，主要納入標準為：（1）吸煙者吸煙行為持續兩年以上，且每天吸煙根數大于等于 10 根；（2）過去 6 個月內無戒煙行為；（3）無其他藥物濫用史。非吸煙對照組的納入標準為：（1）吸煙總數不超過5 根；（2）所在宿舍及家人無人吸煙。所有被試均符合以下標準：（1）無腦腫瘤等腦器質性疾病；（2）無其他藥物濫用史；（3）無精神疾病史；（4）無磁共振掃描禁忌癥（如帶有心臟起搏器等）。共有19 名青少年吸煙者及25 名健康非吸煙者符合篩選條件，詳細的人口統計學信息見表1。所有被試均為男性，且均為右利手。所有被試在靜息態掃描前進行了常規MR 檢查，均未發現腦組織病變。

表1 青年被試人口統計學數據

1.2 數據采集

實驗采用飛利浦公司3.0T 磁共振掃描儀，用泡沫墊固定頭部，以減少被試頭動，同時使用耳塞以盡可能降低噪音。靜息態功能磁共振成像采用梯度回波-平面回波成像（gradient echo-echo planar imaging，GRE-EPI）序列掃描，掃描參數為：TR 2 秒，TE 30 毫秒，矩陣 64×64，FOV 220 毫米，翻轉角90 度，掃描時間6 分鐘。掃描過程中要求所有被試保持全身不動且統一保持閉眼狀態[5]。

1.3 數據處理

采用rs-fMRI 數據處理助手（DPARSF）軟件進行數據預處理，具體包括：（1）剔除掃描序列的前10 個時間點數據，以消除縱向磁化弛豫不穩定帶來的影響；（2）時間層校正，使不同時間點采集的數據校正到同一時間點；（3）頭動校正，以減少由被試頭動所致的運動殘差。在此過程中，剔除所有水平頭動＞2mm 及旋轉頭動＞2°的被試數據。本實驗所有被試數據均符合標準；（4）空間標準化，將所有圖像配準到EPI 標準模板，以從空間上對齊所有圖像，并將圖像體素重切為 3mm×3mm×3mm；（5）空間平滑，采用4mm 半高全寬（full width at half maximum，FWHM）的高斯核濾波器對圖像進行空間平滑以提高圖像信噪比；（6）去線性漂移及0.01-0.08Hz 帶通濾波，以消除呼吸心跳等生理性低頻噪音及磁共振機器自身的高頻噪音。

靜息態的ALFF 分析采用DPARSF 軟件進行計算。具體步驟如下：（1）對每個體素的時間序列進行快速傅里葉變換，將時域信號轉換為頻域信號以得到功率譜；（2）對功率譜進行開方運算，得到信號的振蕩幅度；（3）計算0.01-0.08Hz 內每個體素的功率譜平均值：（4）對全腦所有體素的功率譜平均值進行標準化，即得到ALFF 值。

1.4 統計分析

采用SPM 軟件對青少年吸煙組及非吸煙組的ALFF數據進行雙樣本t 檢驗，將經過FWE（family wise error）校正得到連續體素＞40 個體素、P＜0.05 的腦區定義為有統計學差異的區域。

2 結果

較健康非吸煙組，青少年吸煙組的枕葉（Occipital Lobe）、顳上回（Superior Temporal Gyrus，STG）及額中回（Middle Frontal Gyrus，MFG）區域的ALFF 值顯著增加;而在顳下回（Inferior Temporal Gyrus，ITG）及額葉腸回（Rectal Gyrus）的 ALFF 值顯著降低（FWE 校正，P＜0.05）（圖1）。

圖1 青少年吸煙組和非吸煙組ALFF 差異腦區

3 討論

青少年階段是成年煙癮成癮的重要發展階段，已有研究結果發現青少年吸煙者的大腦神經元活動出現異常[6]。本研究采用低頻振蕩振幅方法檢測青少年吸煙者大腦局部神經元活動異常。結果表明，青少年吸煙組較非吸煙組靜息狀態下大腦局部神經元活動強度出現異常，主要表現為枕葉（Occipital Lobe）、顳上回（Superior Temporal Gyrus，STG）、額中回（Middle Frontal Gyrus，MFG）活動強度的增加及顳下回（Inferior Temporal Gyrus，ITG）及額葉腸回（Rectal Gyrus）的活動強度降低。

對尼古丁成癮者大腦結構的研究發現，長期吸煙可導致額葉、顳葉及枕葉的灰質體積及密度發生改變[7-9]。進一步的戒斷研究表明，尼古丁成癮者能否持續戒斷與這三個腦區的灰質體積密切相關[10-11]。基于彌散張量成像技術的研究則發現長期吸煙可影響腦白質的完整性，如導致雙側額葉區的FA 值升高等[10]?；诰植恳恢滦裕╮egional homogeneity，ReHo）方法的rs-fMRI 研究亦發現吸煙者的前額葉區域的ReHo 值顯著降低[12-14]、左側顳上回的ReHO 顯著增加[15]。一項針對成年尼古丁成癮者的研究發現，尼古丁成癮者的ALFF 值在顳下回、枕葉腦區降低，并且降低的ALFF 值與吸煙的年限顯著相關[16]。顳葉主要參與記憶和情感相關的神經活動[17]，額葉則是中腦-邊緣系統-多巴胺神經環路的重要節點，參與多種高級認知活動，如執行功能、情緒加工、決策等[18]，對煙癮的有效抑制控制依賴于上述功能的協同工作來實現。大量研究表明，吸煙可導致額葉區域的大腦結構和功能發生變化，進而影響決策行為[19-20]。本研究發現的額葉區域ALFF 值異常變化進一步驗證了該區域在尼古丁成癮神經機制的重要作用。

綜上，青少年吸煙行為與成年后尼古丁成癮密切相關，研究吸煙行為對青少年大腦功能的影響有助于有效制定尼古丁成癮預防手段。借助于低頻振蕩振幅方法，本研究揭示了青少年煙癮者的靜息態腦功能神經元局部活動強度在額葉、顳葉及枕葉區域發生變化。本實驗為探討尼古丁成癮的神經機制提供了影像學資料。