納布啡聯合酮咯酸氨丁三醇預防性鎮痛對鼻內鏡手術患者術后疼痛及恢復質量的影響*

劉靜，李明明，任益鋒，陳慧娜，劉琨，鄭孝振

（河南大學第一附屬醫院 麻醉科，河南 開封475000）

鼻內鏡手術使鼻腔、鼻竇，尤其是深部的手術能在直視下進行，利于一些凹陷和裂隙內的病灶清理，可恢復鼻竇的通氣和引流功能，改善患者睡眠及慢性疼痛等癥狀，成為常規鼻部手術[1]。但有研究[2]發現，鼻內鏡手術術后24 h內可發生中重度疼痛，發生率高達42.0%～79.0%，其中術后即刻疼痛率較高，且增加肺部疾病、傷口愈合不良和失眠等并發癥發生率，不利于患者早期康復[3]。因此，為該類手術探尋有效的鎮痛措施十分必要。

國內外鎮痛方式主要有阿片類藥物和患者自控鎮痛，但單用阿片類藥物易引起呼吸抑制和惡心嘔吐等不良反應，從而無法提供足夠的術后鎮痛[4]。也有研究[5]表明，在術后12 h內，采用患者自控鎮痛產生的過度鎮靜發生率高達72.7%。近年來，加速康復外科提出采用預防性鎮痛措施，不僅可以滿足術后鎮痛的需要，還可避免上述不良反應的發生，加快患者早期恢復[6]。但國內外對于預防性鎮痛用于鼻內鏡手術后疼痛治療的研究較少。ARGOFF 等[5]研究表明，鼻內鏡手術術前靜脈應用酮咯酸氨丁三醇（以下簡稱為“酮咯酸”）可有效預防術后疼痛，但鎮痛時間不能延長至術后24 h。有研究[7]表明，酮咯酸與阿片類藥物聯合使用可延長藥物鎮痛時間。阿片類激動-拮抗劑納布啡可作為術前用藥預防術后痛覺過敏，且不易引起呼吸抑制和惡心嘔吐[8-9]。目前，納布啡聯合酮咯酸作為預防性鎮痛藥物對鼻內鏡術后疼痛治療及恢復質量影響的研究較少，其臨床療效及安全性還不確切。本研究旨在探討納布啡聯合酮咯酸氨丁三醇預防性鎮痛對鼻內鏡術后疼痛及早期恢復質量的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2019年6月-2020年4月在本院擇期全麻下行鼻內鏡手術的男性患者46 例。采用計算機隨機數字表法將參與者隨機分為酮咯酸對照組（C組）和納布啡+酮咯酸（NK 組），每組23 例。兩組患者年齡、體重、手術時間、麻醉時間、術中出血量、麻醉后監測治療室（postanesthesia care unit，PACU）滯留時間等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經我院倫理與科學委員會批準（批號：2019LW061），并在中國臨床試驗注冊中心登記注冊（注冊號：ChiC-TR1900027898），所有納入患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①年齡18～65 歲；②體重指數（body mass index，BMI）19～28 kg/m2；③美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級Ⅰ至Ⅱ級；④鼻中隔偏曲男性患者。

1.2.2 排除標準 ①有嚴重心、肺、肝、腎功能異常者；②有阿片類藥物及非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs）過敏史者；③合并有精神類疾病且有長期服用阿片類藥物史者；④有長期飲酒或藥物濫用史者；⑤有消化道潰瘍病史且凝血功能異常者。

1.3 麻醉方法

1.3.1 術前準備 所有納入患者術前常規禁食8 h，禁水2 h。患者入室后，常規監測生命體征及腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）。麻醉誘導前10 min行預防性鎮痛：NK 組患者靜脈注射納布啡（生產廠家：宜昌人福藥業有限公司，生產批號：國藥準字H20130128）0.13 mg/kg+酮咯酸[生產廠家：永信藥品工業（昆山）股份有限公司，生產批號：國藥準字H20090110]30 mg；C組患者靜脈注射酮咯酸30 mg。

表1 兩組患者一般資料比較 （±s）Table 1 Comparison of general data between the two groups （±s）

表1 兩組患者一般資料比較 （±s）Table 1 Comparison of general data between the two groups （±s）

組別NK組（n=23）年齡/歲37.2±4.2體重/kg 64.5±2.0手術時間/min 54.9±3.6麻醉時間/min 48.8±3.3術中出血量/mL 15.9±4.8 PACU滯留時間/min 27.2±8.4 C組（n=23）t值P值36.6±6.3-0.38 0.706 64.2±2.8-0.42 0.678 53.5±3.3-1.38 0.176 47.4±4.0-1.30 0.202 14.0±4.3-1.41 0.164 22.4±9.5-1.82 0.076

1.3.2 麻醉誘導 分別依次靜脈注射地塞米松10 mg、依托咪酯0.20 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg及順式阿曲庫銨0.20 mg/kg。

1.3.3 氣管插管 面罩加壓給氧3 min后氣管插管，連接麻醉機行壓力機械控制通氣。

1.3.4 麻醉維持 均采用丙泊酚4～6 mg/（kg·h）和瑞芬太尼0.2～0.4 μg/（kg·min）持續靜脈泵注，間斷靜脈注射順式阿曲庫銨0.20 mg/kg，維持BIS 值在40～60。

1.4 術后處理

手術結束后立刻停止泵入瑞芬太尼和丙泊酚。均送至PACU 繼續觀察，待患者自主呼吸完全恢復、符合拔管條件后，拔出氣管導管，安全送回病房。當術后鎮痛效果不滿意時，即視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS） ＞3 分、需采用補救鎮痛措施：肌肉注射嗎啡。若患者出現惡心嘔吐，則靜注托烷司瓊5 mg。

1.5 觀察指標

1.5.1 鎮痛及鎮靜效果 采用VAS評分（0分：無疼痛；1～3分：輕度疼痛；4～6分：中度疼痛；7～10分：重度疼痛）評估術后2、4、8、12和24 h時的疼痛情況。采用Ricker 鎮靜-躁動評分（sedationagitation scale，SAS）評估患者躁動情況，包括7個分級：危險躁動（7 分）、非常躁動（6 分）、躁動（5分）、安靜合作（4分）、一般鎮靜（3分）、非常鎮靜（2分）和不能喚醒（1分），總分為7分，4分以下無躁動，5分及以上即可診斷為躁動。記錄術后24 h補救鎮痛藥物（嗎啡）消耗量及補救鎮痛率。

1.5.2 早期恢復質量評價指標 記錄術前1 d（T0）、術后1 d（T1）和術后2 d（T2）19點至21點的40 項恢復質量評分量表（40-item quality of recovery questionnaire，QoR-40）評分，包括5大項：身體舒適度（12項）、情緒狀態（9項）、自理能力（5項）、心理支持（7項）和疼痛（7項），共40小項。每項1～5分，總分為40～200 分，分值越高，表示恢復質量越好。

1.5.3 術后24 h 不良反應發生率 記錄術后24 h惡心、嘔吐、呼吸抑制（不能喚醒且呼吸頻率＜8 次/min以及需納洛酮刺激呼吸時，被認為存在呼吸抑制）、術后鼻部出血和頭痛的發生情況。

1.6 統計學方法

采用SPSS 24.0 統計軟件分析數據，計量資料用均數±標準差（±s）表示；計數資料以例（%）表示。計量資料采用t檢驗進行分析，計數資料采用χ2檢驗進行分析。使用Shapiro-Wilk檢驗評估連續結果的分布正態性。所有統計分析均使用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術后鎮痛效果比較

NK 組術后2、4、8、12 和24 h VAS 評分和術后2、4、8 和12 h SAS 評分明顯低于C 組，兩組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；NK 組術后24 h 嗎啡平均消耗量及補救鎮痛率明顯低于C組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 兩組患者QoR-40評分比較

與C組比較，NK組患者T1時點QoR-40評分身體舒適度、疼痛及總評分和T2時點身體舒適度、自理能力、心理支持、疼痛和總評分較高，兩組比較，差異均有統計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表2 兩組患者術后鎮痛效果比較Table 2 Comparison of postoperative analgesia effect between the two groups

表3 兩組患者不同時點QoR-40評分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of QoR-40 score at different time point between the two groups （score，±s）

表3 兩組患者不同時點QoR-40評分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of QoR-40 score at different time point between the two groups （score，±s）

組別身體舒適度NK組（n=23）C組（n=23）t值P值情緒狀態NK組（n=23）C組（n=23）t值P值自理能力NK組（n=23）C組（n=23）t值P值T0 T1 T2 T0 T2 58.1±1.2 57.4±2.5 1.21 0.233 54.4±2.8 51.8±2.1 3.56 0.001 58.5±2.6 53.9±1.4 7.47 0.000 34.0±2.3 34.5±2.7 0.68 0.503 33.5±1.5 33.4±2.4 0.17 0.866 33.8±0.9 32.7±1.7 2.74 0.009 43.0±1.8 43.8±2.4 1.28 0.208 42.3±1.5 41.4±2.4 1.53 0.134 42.5±2.1 41.8±2.3 1.08 0.278 34.7±1.4 34.9±0.8 0.60 0.555 33.6±1.5 30.9±1.8 5.53 0.000 34.4±2.7 31.1±1.9 4.79 0.000 24.0±1.7 24.3±1.5 0.64 0.529 16.7±1.4 16.2±0.8 1.49 0.144 23.8±2.5 22.3±1.1 2.63 0.012組別心理支持NK組（n=23）C組（n=23）t值P值疼痛NK組（n=23）C組（n=23）t值P值總評分NK組（n=23）C組（n=23）t值P值T1 193.8±4.5 194.9±4.7 0.81 0.422 180.6±8.5 174.3±9.4-2.38 0.022 189.9±5.8 183.6±5.4-3.81 0.000

2.3 兩組患者術后24 h不良反應發生率比較

兩組患者術后24 h惡心、嘔吐、呼吸抑制和術后鼻部出血等不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者術后不良反應發生率的比較 例（%）Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups n（%）

3 討論

鼻內鏡手術是最常見的外科手術之一，術后24 h內疼痛明顯，臨床上易被忽視，從而導致術后鎮痛不足，影響患者早期康復。因此，為鼻內鏡術后鎮痛探尋安全有效的鎮痛藥物及鎮痛方案是急需解決的問題。探究可能引起術后疼痛的原因：①手術操作導致炎性因子及疼痛介質釋放，促進了前列腺素合成，使受損部位疼痛閾值下調，同時引發傷害性感受信號通過傷害感受器傳輸至脊髓背角，激活N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDA），使痛覺信號到達更高級的中樞水平，最終導致疼痛敏化[10]；②鼻部疾病引起的長期睡眠障礙[11]、全身麻醉時瑞芬太尼[12]長時間和大劑量的應用均可引起術后痛覺過敏的產生；③鼻部血管豐富，填塞壓迫止血是鼻部手術必不可少的[13]，填塞后造成的呼吸影響，會增加因腦部缺氧而引起的頭痛及不適感[14]。因此，鼻內鏡術后需麻醉恢復平穩，加強術后鎮痛，避免患者躁動，防止因術后鼻腔出血帶來的呼吸困難。關于鼻內鏡術后鎮痛藥物及鎮痛方案的選擇，不僅要求有足夠的鎮痛效果，且還應特別注意該藥物對呼吸帶來的影響。

近年來，預防性鎮痛技術受到越來越多的關注[15]，其采用多模式鎮痛，可最大程度地減少術中和術后產生有害刺激，防止引起外周及中樞痛覺敏化[16]。判斷鎮痛方案是否達到預防性鎮痛的目的，需滿足兩個特征：①能減輕術后疼痛程度和/或減少鎮痛藥用量；②鎮痛的持續時間超過了鎮痛藥物臨床作用持續時間[17]。

由于鼻內鏡手術患者術后疼痛敏感度與性別和手術類型有關，本研究僅納入擇期行鼻內鏡下鼻中隔偏曲矯形術治療的男性患者，采用納布啡聯合酮咯酸進行預防性鎮痛，觀察該方法對術后疼痛及恢復質量的影響，結果表明：疼痛高峰在術后4～8 h，NK 組術后24 h的疼痛程度明顯較C組輕，鎮痛效果更好，且減少了阿片類藥物的消耗量。分析原因可能為：①酮咯酸作為NSAIDs，通過與受體結合阻斷環氧合酶的附著，抑制前列腺素的合成，減少炎性介質的釋放，阻斷外周組織損害導致的級聯反應，由此阻斷疼痛信號的傳遞[18]；②阿片類藥物納布啡激動κ受體，產生與嗎啡相當的鎮痛效果，也拮抗μ受體，故因μ受體激動引起的呼吸抑制、惡心嘔吐發生率較低[19]；納布啡使脊髓水平的κ受體激動抑制，影響痛覺初級傳入神經末梢P物質的釋放，可減少或阻斷痛覺沖動向中樞傳遞[20]；μ受體與NMDA受體參與了痛覺過敏的形成過程[21]，KOO 等[22]研究發現，酮咯酸可抑制中樞NMDA 受體活性，在抗痛覺過敏時具有明顯作用；COLVIN 等[23]研究表明，納布啡通過較長時間占據μ受體，從而抑制瑞芬太尼對μ受體的激動效應，進而發揮預防痛覺過敏的作用；納布啡聯合酮咯酸作用于不同靶點，加強了鎮痛效果；③NK 組預防性多靶點鎮痛可能阻斷了傷害性刺激傳入脊髓、腦干和皮質下痛覺相關中心，傷害性放電一旦減少，中樞神經系統內不同區域的短暫性或慢性神經元轉化即可被消除，從而達到預防性鎮痛的目的；④本文C組的嗎啡消耗量及補救鎮痛率較NK組高，可能是由于藥物的鎮痛效果會隨酮咯酸的代謝（酮咯酸消除半衰期為4～6 h）而減弱。

MYLES 等[24]提出，QoR-40 評分升高可改善臨床預后。本研究結果與文獻[24]一致。本研究中，NK 組術后24 h 內鎮靜評分均較C 組低，且術后2 h 最低，原因是NK 組中納布啡可使脊髓水平κ 受體激動產生鎮靜作用，從而減少術后躁動[25]，防止發生誤吸，該作用在術后早期更明顯。本研究兩組患者術后24 h不良反應發生情況比較，差異無統計學意義，且兩組患者均無頭痛出現，但NK組有1例發生術后呼吸抑制，延長了在PACU的滯留時間，雖兩組比較差異無統計學意義，但在臨床工作中不可忽視，應立即干預。

本研究仍存在一些局限性：①盡管在術后24 h內NK 組達到了預防性鎮痛的目的，并促進患者早期恢復，但由于觀察時間短，無法確定納布啡聯合酮咯酸對鼻內鏡手術患者術后長期預后的影響；②樣本量較小，兩組不良反應發生情況比較雖無統計學意義，但具有臨床意義，特別是呼吸抑制方面，NK 組鎮痛方案的安全性需更大樣本量來進一步研究。本研究未能對鎮痛藥物種類及濃度進行對比，使用的藥物并非最佳選擇。未來應在增加樣本量的同時，深入探究鼻內鏡手術患者術后鎮痛的最佳藥物配比，以期為患者提供更為安全有效的術后鎮痛。

綜上所述，納布啡聯合酮咯酸氨丁三醇用于鼻內鏡手術患者術前的預防性鎮痛，可延長鎮痛的作用時間，減少術后鎮痛藥物的應用，促進患者早期恢復。