帕金森病患者伴發(fā)便秘的臨床特征及其對生活質(zhì)量的影響

孫百花，王濤，喬晉

1.西安交通大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710061；2.陜西省森林工業(yè)職工醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710300；3.西安交通大學第一附屬醫(yī)院康復醫(yī)學科，陜西 西安 710061

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的變性病之一，臨床表現(xiàn)除了運動遲緩、靜止性震顫、肌強直、姿勢平衡障礙等運動癥狀外，還伴發(fā)很多非運動癥狀(non-motor symptom，NMS)，如情緒障礙、自主神經(jīng)功能障礙、嗅覺減退、睡眠障礙、消化道癥狀、認知障礙等[1-2]。非運動癥狀可以出現(xiàn)在病程任何階段，有些甚至在運動癥狀發(fā)生之前5年或更長時間已經(jīng)出現(xiàn)，NMS嚴重影響患者的生活質(zhì)量，特別是在中晚期。近年來認為腦-腸道-微生物軸在帕金森病發(fā)病和疾病進展中具有重要作用，腸道神經(jīng)系統(tǒng)可能是帕金森病發(fā)病的初始累及部位，臨床前期或臨床期的消化道癥狀與帕金森病發(fā)病或進展存在一定的聯(lián)系[3-4]。有關(guān)帕金森病便秘雖有研究，但由于便秘引起的原因復雜，生活方式和飲食習慣與便秘發(fā)生也有關(guān)系，不同種族和地區(qū)生活方式和飲食習慣差異較大，有必要探討不同地域帕金森病便秘的特征和相關(guān)因素。同時了解帕金森病消化道的癥狀的特點對于認識帕金森病的發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性也具有重要意義。本文以陜西地區(qū)帕金森病患者為研究對象，對帕金森病便秘的相關(guān)情況進行了篩查，著重分析了伴發(fā)便秘患者的臨床特征、影響因素和對生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)選取2018年3～9月在西安交通大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診就診及住院的帕金森病患者122例，其中門診99例，住院23例。所有患者均符合2015年國際運動會障礙協(xié)會制定臨床確診的或很可能的帕金森病診斷標準[1]。排除標準：藥物性、腦炎后、血管性等繼發(fā)性帕金森綜合征和進行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮、紋狀體黑質(zhì)變性等帕金森疊加綜合征；合并急慢性腸道疾病者；因精神障礙、重度認知功能障礙等原因不能完成量表評定的患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 采用自行設計的調(diào)查表詳細記錄性別、年齡、受教育水平、既往病史和帕金森病病程、發(fā)病年齡、起病側(cè)別、臨床表現(xiàn)、藥物使用情況和運動并發(fā)癥等。

1.2.2 運動癥狀和分期分型評估[3]采用統(tǒng)一的帕金森病評定量表(Unified Parkinson's Disease Rating Scale，UPDRS)Ⅲ部分對運動癥狀進行評分，依據(jù)改良的Hoehn-Yahr分級標準進行疾病嚴重程度分期。統(tǒng)一PD評定量表(UPDRS)評分量表第Ⅱ部分第16項及第Ⅲ部分第20、21項的平均分定義為震顫得分；UPDRS第Ⅱ部分第5、7、12～15項及第Ⅲ部分18～19、22～31項的平均分為非震顫得分。根據(jù)震顫得分/非震顫得分是否＞1，將患者分為兩種亞型：震顫為主型(震顫得分/非震顫得分＞1分)和非震顫為主型(強直少動型，震顫得分/非震顫得分≤1分)。

1.2.3 非運動癥狀評估[3]采用非運動評價量表(Non-motor Symptom Scale，NMSS)評估非運動癥狀的程度及頻率，帕金森病患者生活質(zhì)量問卷-39(39-item Parkinson's Disease Questionnaire，PDQ-39)評定生活質(zhì)量，按照羅馬Ⅲ功能性便秘的診斷標準評價便秘，Wexner評分評價便秘嚴重程度。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS18.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析。用Schapiro-Wilk檢驗對每個參數(shù)的數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料的統(tǒng)計描述用中位數(shù)(四分位數(shù))表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；組間計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；符合雙變量正態(tài)分布的計量資料用Pearson相關(guān)分析，其他資料采用Spearman相關(guān)分析。單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的數(shù)據(jù)進一步進行逐步非條件Logistic回歸分析或線性回歸分析，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 PD患者一般資料和臨床特征 122例患者中男性67例，年齡(65.16±9.55)歲，發(fā)病年齡(59.84±10.25)歲；改良Hoehn-Yahr分級1期15例，1.5期22例，2期37例，2.5期18例，3期20例，4期10例；震顫型74例，非震顫型48例；NMSS評分為53.00(23.75，81.00)分，Wexner評分為8.0(5.0，12.0)分，PDQ-39評分為33.00(18.75，57.25)分；合并劑末現(xiàn)象34例，開關(guān)現(xiàn)象5例，異動癥22例；使用左旋多巴98例，多巴胺受體激動劑68例，單胺氧化酶B抑制劑(MAO-B)28例，兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT)9例，抗膽堿能藥物18例，金剛烷胺12例；伴發(fā)高血壓病46例，糖尿病12例，冠心病11例，有帕金森病家族史4例。

2.2 PD患者伴和不伴有便秘者的臨床特征比較 PD患者中伴發(fā)便秘者71例(58.20%)，其中29例(40.85%)便秘發(fā)生于運動癥狀之前約5(2.0，11.5)年。便秘組患者的年齡、起病年齡、病程、Hoehn-Yahr分級、UPDRSⅢ得分、異動癥發(fā)生率、左旋多巴及多巴胺受體激動劑使用率、NMSS評分和PDQ-39評分明顯大于或高于非便秘組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。但兩組間的性別、臨床分型、劑末和開關(guān)現(xiàn)象發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 便秘組和非便秘組患者的一般臨床特征比較

2.3 不同Hoehn-Yahr分級患者便秘發(fā)生率和嚴重程度比較 根據(jù)改良的Hoehn-Yahr分級，1～1.5級、2～2.5級、3級、4級患者的便秘發(fā)生率分別為45.95%、61.82%、60.00%，80.00%，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但隨著改良Hoehn-Yahr分級增加，Wexner評分逐漸增加，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，見表2。

表2 不同Hoehn-Yahr分級PD患者便秘發(fā)生率及嚴重程度比較

2.4 影響便秘發(fā)生及PDQ-39分值的相關(guān)因素 相關(guān)分析結(jié)果顯示，便秘發(fā)生與病程、Hoehn-Yahr分級、NMSS評分、UPDRSⅢ評分、PDQ-39評分呈正相關(guān)(r=0.48、0.24、0.26、0.25、0.29，P＜0.05)。以是否發(fā)生便秘作為因變量，以年齡、發(fā)病年齡、病程、Hoehn-Yahr分級、UPDRSⅢ評分、PDQ-39評分、NMSS評分作為自變量，Logistic回歸分析顯示NMSS評分為便秘發(fā)生的獨立危險因素(P＜0.05)，見表3。PDQ-39分值和年齡、Hoehn-Yahr分級、UPDRSⅢ評分、NMSS評分及Wexner評分呈正相關(guān)(r=0.52、0.62、0.70、0.82，0.51，P＜0.01)。以PDQ-39分值為因變量，年齡、性別、發(fā)病年齡、病程、Hoehn-yah分級、UPDRSⅢ評分、Wexner評分為自變量進行線性回歸分析顯示性別、Hoehn-yahr分級、UPDRSⅢ評分和Wexner評分是影響PDQ-39評分的獨立危險因素(P＜0.05)，見表4。

表3 便秘發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

表4 影響PDQ-39評分的多因素線性回歸分析

3 討論

傳統(tǒng)觀點認為PD主要是α突觸核蛋白(α-synuclein，α-SYN)形成的路易小體異常沉積于中腦黑質(zhì)致密部，造成多巴胺能神經(jīng)元功能異常引起的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。目前認為PD的病變部位較為廣泛，在腸道、胰腺、心臟、唾液腺和皮膚都有異常α-SYN沉積，存在著多巴胺能通路、腎上腺素能通路、5羥色胺能通路和膽堿能通路等多種神經(jīng)通路的功能紊亂，是多器官損害的功能障礙綜合征[5]。臨床上不只表現(xiàn)為運動癥狀，還存在嗅覺減退、認知損害，睡眠障礙、抑郁、便秘等NMS[1]。臨床已認識到NMS對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響，對部分PD患者而言，NMS可能比運動障礙更具有致殘性[6]。盡管人們對PD的認識有200多年的歷程，但是對PD的發(fā)病機制和治療手段仍有限，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的PD相關(guān)病理機制知之甚少，在NMS的發(fā)生機制和治療上缺乏深入研究[7]。因此研究帕金森病的NMS具有重要的意義。

本研究發(fā)現(xiàn)58.20%的帕金森病患者伴發(fā)便秘，且40.85%的患者便秘發(fā)生于運動癥狀之前平均約5年。有研究發(fā)現(xiàn)幾乎100%的PD患者中至少存在一種NMS，平均為8個[8]。韓國研究發(fā)現(xiàn)即使未經(jīng)治療早期PD患者，消化道癥狀也非常常見，其中便秘的發(fā)生率為46.3%[9]。在運動癥狀出現(xiàn)之前,就可出現(xiàn)多種NMS，且發(fā)展為PD的風險更高，提示某些NMS可能是PD早期階段的表現(xiàn)[10]。既往報道PD便秘的發(fā)生率為4%～71%，大多為24%～63%，有些報道甚至高達80%[3，11]，可能與研究標準及研究人群差異有關(guān)。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)每天排便大于1次的人隨訪10年后，PD發(fā)生的風險是每天排便少于1次人的2.7倍[12]。病理研究發(fā)現(xiàn)每天排便大于1次的人與每天排便少于1次的人相比，以后發(fā)生Lewy體沉積的概率增加了4倍[13]。由此可見，便秘可顯著增加PD發(fā)病的風險。

根據(jù)Braak病理分期，PD病變部位最早并非起始于中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，嗅球、舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)運動背核及腸道肌間神經(jīng)叢可能是其最先侵犯的部位[14]。近年來研究發(fā)現(xiàn)PD的病理改變可能是通過腸道菌群波及腸道神經(jīng)系統(tǒng)。腸道菌群改變導致α-SYN的錯誤折疊，這些病理性α-SYN通過肌間神經(jīng)叢被腸黏膜吸收進入腸道神經(jīng)叢，然后沿迷走神經(jīng)逆行傳入腦干及大腦，造成黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元損傷。另外，腸道菌群通過產(chǎn)生與宿主神經(jīng)系統(tǒng)相互作用的激素和神經(jīng)遞質(zhì)，如單胺類、GABA、短鏈脂肪酸等，對宿主神經(jīng)活動產(chǎn)生直接影響，中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細胞活化、促炎信號分子產(chǎn)生和氧化應激等改變可能是導致PD神經(jīng)退行性變的重要機制[4，15]。通過腸黏膜活檢方式發(fā)現(xiàn)在PD早期，Lewy體已沉積于腸黏膜下神經(jīng)叢[16]，LIN等[17]的研究發(fā)現(xiàn)便秘患者發(fā)生為PD的可能性較無便秘患者高3.3～4.2倍，且便秘嚴重程度與PD的發(fā)生亦存在關(guān)系，因此認為便秘是PD的前驅(qū)標志之一。便秘是PD的固有癥狀，和其發(fā)病直接相關(guān)。

單因素分析顯示便秘組患者年齡較大，起病年齡較晚，運動癥狀更嚴重，生活質(zhì)量更差。PD除了多巴胺遞質(zhì)紊亂外，實際上還伴有乙酰膽堿、去甲腎上腺素和5羥色胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)的減少，這是引起PD運動和非運動癥狀的關(guān)鍵所在。PD便秘的原因和機制較為復雜，可能除了疾病本身原因外，不能排除與使用左旋多巴等抗PD治療藥物有關(guān)，其次飲食習慣亦有一定影響。研究發(fā)現(xiàn)PD便秘患者液體攝入量、新鮮水果、生蔬菜、魚類、肉類等攝入明顯減少[18]。根據(jù)中國、韓國、印度等亞洲國家的調(diào)查，與西方人群相比，亞洲人群的PD便秘發(fā)病率更高。這種差別與不同種族人群飲食習慣、運動、營養(yǎng)狀況、腸道菌群、教育及PD藥物治療等方面有關(guān)[19]。

近年來PD腸道的起源學說很好地解釋了PD發(fā)生消化道癥狀的原因。PD除了中樞神經(jīng)變性外，腸神經(jīng)亦發(fā)生變性，甚至腸神經(jīng)變性的發(fā)生早于中樞神經(jīng)變性。隨著PD患者年齡增加，腸道菌群發(fā)生變化，腸黏膜通透性及腸道炎性改變，導致α-SYN錯誤折疊，錯誤折疊的α-SYN沉積于腸黏膜神經(jīng)元及脊髓骶副交感神經(jīng)元，引起腸道神經(jīng)元功能障礙，進而造成結(jié)腸轉(zhuǎn)運延遲及出口梗阻，從而發(fā)生排出型便秘[20]。另外，迷走神經(jīng)背核發(fā)生退行性變性，導致自主神經(jīng)功能紊亂，加重胃腸功能障礙，導致排便相關(guān)的肌肉收縮和肌肉松弛協(xié)同機制失靈，造成盆底肌和肛門直腸括約肌功能障礙也是一個很重要的原因[3]。便秘患者抑郁、焦慮等其他NMS發(fā)生率明顯增高，這些NMS嚴重影響患者生活質(zhì)量，致使身體活動能力下降，日常活動量下降，食欲下降，胃腸活動功能減弱，促進便秘的發(fā)生及程度加重[21]。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)便秘患者左旋多巴及多巴胺受體激動劑使用率更高，便秘的發(fā)生也可能與藥物對外周多巴胺受體刺激有關(guān)[22]。隨著病程延長，病情加重，藥物治療時間及劑量增加，藥物的不良反應可能進一步增加。這些因素都可能是PD患者發(fā)生便秘的影響因素。本研究多因素回歸分析僅發(fā)現(xiàn)NMSS評分為便秘的獨立危險因素，NMSS評分越高的患者，非運動癥狀出現(xiàn)頻率越高，程度也越嚴重，與其他因素似乎關(guān)系不大，因此推測便秘可能為PD的固有癥狀，其他的相關(guān)因素可能并非是便秘發(fā)生的核心因素。

PD患者便秘非常多見，貫穿于疾病的整個過程中，甚至早于運動癥狀前出現(xiàn)，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[23]。其發(fā)生機制仍需要進一步探索，研究消化道癥狀對于理解PD腸道起源學說具有重要意義。

本研究系單中心橫斷面調(diào)查研究，存在許多不足。對于影響便秘的因素僅限疾病本身的部分特征因素，未考慮其他非運動癥狀對于便秘和生活質(zhì)量的影響，也未進一步具體分析治療藥物及其生活方式、飲食習慣等因素。下一步應進行多中心多因素的橫斷面調(diào)查研究，并探索帕金森病便秘的可能機制，了解腸道動力異常和腸道菌群改變及其代謝產(chǎn)物等在帕金森病伴發(fā)便秘中的作用。