一種益生菌組合對流感的防治進展

農紹漢 綜述 孫云霞 審校

廣東省人民醫院 廣東省醫學科學院新生兒科，廣東 廣州 510080

流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，發病快，傳染性強，可侵犯人體多種組織，導致多器官功能衰竭，甚至威脅患者生命。

流感疫苗對流感具有一定的預防價值，但隨著流感病毒的不斷變異，流感疫苗的臨床效價也會不斷降低，甚至失效；同時流感疫苗也有一定的不良反應，因此尋找有效而又沒有明顯不良反應的流感防治方法具有一定的迫切性及具有較好的臨床應用價值。有研究已經發現，益生菌可能可以通過多種途徑對病毒產生直接或間接的防治作用，近2～3年來益生菌對流感的防治也取得了一定的進展[1-3]，但人們對益生菌的認識仍嚴重不足，為此本文對相關研究進展作一綜述，以期提高臨床醫生對益生菌的認知和提高對流感的防治水平。

1 研究基礎及近年流感發生概況

近年來的研究發現，人類體內存在一個長駐病毒群的常態，參與長期宿主的病毒微生態學，多以人體呼吸道、胃腸道和泌尿生殖道等部位的細菌為宿主而存在，可影響細菌微生態平衡引發疾病，當個體免疫失衡時，隱匿存在的常態病毒可異常增殖并逸出，成為感染群體內新生個體的傳染源，而由于人類長駐病毒群與人體細胞的親和性及相容性，可以發生人際傳播，導致群體廣泛感染，是引發人類病毒性疫情的主要病毒群[4]。然而在病毒入侵及激發宿主免疫應答的周期中，伴隨免疫復合物的形成，各種細胞因子、炎癥因子隨之釋放與激活，可導致細胞與組織的炎癥性損傷、以及宿主的系統性炎癥反應。針對這類病毒感染的疫情，隔離傳染源以及因普遍感染或疫苗應用而建立起來的群體免疫保護，是平息疫情的重要措施，如在流感疫情時顯性病例背后伴隨的龐大隱性感染群體，同樣可以獲得免疫保護，進而平息疫情。一個物種的長駐病毒對另一物種而言就是外源病毒，而長期處于免疫壓力下的常態病毒也會因抗原變異進而逃逸免疫壓力，處于非常態，最后導致原有的群體免疫保護不再有效，此時非常態病毒相當于一株新的病毒，可再次增殖并擴散，導致群體內普遍感染，如人流感流行的周期性發生。

2009年全世界共有241個國家發生甲流，確診死亡人數超過1.8萬人，病毒毒株為H1N1，其后美國每年的流感季流感，病毒毒株一般均為H1N1，但到2018年的流感季，美國爆發歷年來最大規模的流感，其中住院人數90多萬，死亡人數近8萬，病毒毒株以甲流H3N2為主，而當年的疫苗有效率僅為30%左右，2019年的流感季，僅在高峰時段：2018(10～次年1月)—2019(1～5月)年，感染人數即達620～730萬，住院人數達6.9～8.4萬，病毒毒株以甲流H1N1常見，但在東南部地區以H3N2多見；到2020年流感季，美國再次爆發大流感，據美國疾控和預防中心2020年1～12周報數據，在2019年9月29日至2020年1月12日期間感染人數即高達1 300～1 800萬，住院人數達12～21萬，而死亡人數達0.66～1.7萬，本次流感，乙流占49.6%(病毒毒株以維多利亞系為主)，甲流占50.4%(病毒毒株H1N1占93.3%，H3N2占6.7%)。上述證據表明，流感病毒具有較強的變異性，流感疫苗并沒有預期的有效性。

研究同時發現，流感病毒H9N2感染雞后可引起其腸道微生物區漂移，以及宿主腸道微生物平衡失調[5]，而重建穩定而多樣化的微生物群落，可以減少繼發性感染[6]。進一步的研究發現服用含有鼠李糖乳桿菌和動物雙歧桿菌Bb-12的益生菌片3個月后可減少小RNA病毒的存活，提示益生菌對普通感冒病毒有一定的抑制作用[7]。其他研究也發現，兒童感染病毒后，若服用鼠李糖乳桿菌益生菌，雖然其病毒數量沒有減少，其與病毒感染有關的癥狀也沒有減輕，但其呼吸道癥狀的持續時間短于沒有服用的兒童[8]；而服用乳酸桿菌益生菌，可以保護大鼠免受流感病毒感染[9]，或抑制禽流感病毒的傳播[10]。

由此可見，服用某些種類或某些菌株的益生菌，人體有可能獲得對一些病毒的免疫保護。

2 益生菌對流感的防治研究進展

越來越多的研究結果表明，某些種類或某些菌株的益生菌可以通過免疫調控(增強機體非特異性免疫力，或誘導產生特異性免疫抗體)對病毒產生直接的防治作用，也可以通過減少繼發感染或提高疫苗的臨床效價而對病毒感染起到間接的控制作用[1-3]。

2.1 益生菌增強機體非特異性免疫力 早在十多年前，NAKATA等[11]就發現雙歧桿菌屬益生菌對病毒感染和過敏性疾病有一定的幫助，對流感有預防作用。隨后KAWAHARA等[12]發現連續口服長雙歧桿菌后可提高自然殺傷細胞的活性，改善對流感病毒感染的防御系統。其他的研究則發現鼠李糖乳桿菌可通過增加黏膜分泌型IgA水平，提高T淋巴細胞和自然殺傷細胞活性，以及顯著增加肺組織中白介素-12水平，顯著降低白介素-6和腫瘤壞死因子水平，從而提高呼吸道免疫反應能力，保護宿主免受流感病毒感染[13-15]；也可以通過激活炎性體和人類巨噬細胞而增強機體的抗病毒能力[16-17]，或調節炎癥凝固反應，降低流感病毒相關性肺損害[18]。而乳酸桿菌則可以激活先天免疫系統，提高機體的防御能力[19]。

2.2 益生菌誘導機體產生對某些病毒的特異性免疫抗體 令人驚奇的是一些益生菌也可以通過誘導機體產生特異性免疫抗體而控制相關病毒的感染[20]。YASUI等[21]發現，口服短雙歧桿菌可激活體液免疫系統產生抗流感病毒IgG抗體，從而保護機體免受輪狀病毒和流感病毒感染。FUKUSHIMA等[22]對7例15～31個月大的健康日本兒童進行研究，發現在連續口服雙歧桿菌的21 d研究期限里，兒童糞便中總IgA水平和抗-脊髓灰質炎病毒IgA水平明顯增高。DE VRESE等[23]研究發現，64名成人志愿者在連續喝含鼠李糖乳桿菌或嗜酸乳桿菌的酸化凝乳5周后，脊髓灰質炎病毒中和抗體滴度增加，并明顯增加脊髓灰質炎病毒特異性IgA和IgG血清水平。近期YAMAMOTO等[24]研究發現，抵抗力弱的老年人每天服用含德氏乳桿菌的酸奶12周，可以通過增加唾液中IgA水平，而獲得對甲流病毒H3N2的預防效果。益生菌誘導機體對病毒產生特異性免疫抗體的機理尚未明確。2017年，EL KFOURY等[25]研究發現，源于雙歧桿菌脂蛋白上的蛋白質A可通過結合病毒衣殼上的氨基酸來影響腺病毒受體而對柯薩奇病毒B4的感染產生抑制作用。一些新型口服疫苗可以利用長雙歧桿菌表達的病毒衣殼蛋白1誘導產生針對EV71病毒感染的特異性免疫應答[26]；而最近CHOI等[10]的研究發現，擬干酪乳桿菌可以表達3D8單鏈可變片段，這是一種微小抗體序列，其獨立的核酸酶活性具有對雞類和鼠類所有種類病毒的抗病毒效應，從而抑制禽流感病毒的傳播。

2.3 益生菌減少病毒對器官組織的侵襲 早在2010年，MARAGKOUDAKIS等[27]就發現乳酸菌可有效保護人類和動物腸上皮細胞和免疫細胞免受腸病毒感染。其后GAO等[28]研究發現嗜酸乳桿菌的表層蛋白可誘導樹突細胞活化，上調白介素-10分泌，減少血凝素和神經氨酸苷酶mRNA表達，以及核蛋白質在樹突細胞上的表達，從而阻止H9N2病毒對樹突細胞的侵襲，而ANG等[29]發現羅伊乳桿菌有抗病毒效應，可保護骨骼肌和結腸細胞免受柯薩奇病毒A和EV71病毒感染。

2.4 益生菌減少病毒感染的繼發感染 LU等[6]和BELKACEM等[30]先后發現益生菌可改善或重建腸道微生態平衡而減少病毒感染后的繼發性感染。

2.5 益生菌提高流感疫苗的臨床效價 目前市場上已有相關的流感疫苗，對流感具有一定的預防價值，但隨著流感病毒的不斷變異，流感疫苗的臨床效價也會不斷降低，甚至失效；同時流感疫苗也會有一定的不良反應，如較多證據已證實流感疫苗與格林-巴利綜合征有一定的相關性[31-33]，在決定應用流感疫苗預防流感前需進行相關評估[32]。越來越多的證據表明，益生菌還可以通過提高流感疫苗的臨床效價而增強機體對流感病毒的防御能力[1，34-37]。2019年，美國斯坦福大學HAGAN等[38]研究證實益生菌可以提高流感疫苗對流感病毒H1N1的臨床效價。同年YITBAREK等[39]研究發現，乳酸桿菌可以上調禽流感疫苗對流感病毒H9N2的臨床效應。

綜上所述，理想的益生菌組合對流感可具有一定的防治價值，而又沒有流感疫苗的不良反應。近期全球多個國家發生較為嚴重的冠狀病毒感染疫情，有趣的是KUMAR等[40]和LIU等[41]先后研究發現乳酸桿菌益生菌，尤其是植物乳桿菌，也可以抑制冠狀病毒感染，抑制冠狀病毒感染的傳播性胃腸炎。CHAI等[42]發現糞腸球菌益生菌也有類似的效果。理想的益生菌組合有可能對冠狀病毒肺炎有一定的輔助治療價值。筆者臨床研究初步結果表明，一種益生菌組合(嗜酸乳桿菌NCFM，鼠李糖乳桿菌LGG，短雙歧桿菌Bb-12)可能可以減輕新型冠狀病毒肺炎的炎癥性肺損害和縮短冠狀病毒核酸檢測陽轉陰的時間。

3 總結

不同種類的益生菌作用不同，甚至同一種益生菌，不同菌株，其作用也不同。一種益生菌組合(嗜酸乳桿菌NCFM，鼠李糖乳桿菌LGG，短雙歧桿菌Bb-12)可能可以通過免疫調控、減少繼發感染或通過提高流感疫苗的臨床效價而對流感病毒感染起到直接或間接的防治作用；理想的益生菌組合可能可以通過多種途徑對流感的主要病原體起到良好的調控作用，并可避免流感疫苗的可能不良影響，其效果有待進一步的前瞻性多中心臨床研究證實。