復發腦膠質瘤的診斷及治療進展

何遠秀，鐘文君，李悅綜述 鄒彥審校

1.遵義醫科大學第二附屬醫院頭頸部腫瘤科，貴州 遵義 563000；2.重慶市璧山區人民醫院老年科，重慶 402760

腦膠質瘤是常見的中樞神經系統惡性腫瘤，腦膠質瘤的主要治療方式有手術、放療、化療等，臨床上提倡以綜合治療為主。腦膠質瘤患者經過手術或其他方式治療后極易出現復發，經過標準治療后復發的腦膠質瘤暫無統一、有效的治療方案，文獻顯示復發后未經治療的腦膠質瘤患者中位生存期低，僅為3～6個月[1]，因此復發膠質瘤如何選擇有效的治療方式，最大可能的延長患者生存期，提高生活質量是臨床醫師面臨的一大難題，本文就病因學、臨床特征、病理學、分子診斷和治療策略等幾個方面進行總結，以期對復發腦膠質瘤患者的治療提供有效參考。

1 腦膠質瘤復發的病因學

腦膠質瘤復發后在影像學上具有典型表現或者經病理活檢明確，其復發部位較局限，復發病灶在腦膠質瘤原發病灶周圍2 cm左右的約占80%，據數據統計腦膠質瘤術后復發率可達90%以上[2]，經治療后的腦膠質瘤出現復發與腫瘤的組織病理類型、腫瘤分級、手術方式、術中情況、術后放療劑量、術后化療藥物等因素有關，復發后的患者在診療過程中提供詳細的手術方式、放療計劃及化療方案等對后續治療極其重要。

2 復發腦膠質瘤的臨床表現

復發腦膠質瘤的臨床表現與腫瘤的大小、位置以及其生長速度相關。典型癥狀以頭痛最為常見，有超過50%就以此癥狀來就診，主要表現為頭部鈍痛或跳痛，并且持續性、進行性加重，其次是癲癇，該癥狀與腫瘤位置有著密切關系。再者出現局灶性功能障礙，表現為肢體無力、感覺喪失或減退、失語、視力模糊等。隨著病情的快速進展，后期可出現顱內壓增高、認知功能障礙的表現，因此對于復發腦膠質瘤患者進行必要的康復訓練是臨床醫師在治療過程中不可忽視的一環。

3 復發腦膠質瘤的病理及分子診斷

腦膠質瘤患者根據高危因素、典型臨床表現及影像學檢查(頭顱CT或MRI)有助于腦膠質瘤的臨床診斷，但確診還需行腫瘤活檢或腦腫瘤切除術，送組織病理明確。世界衛生組織WHO[3]根據生物學行為將腦膠質瘤分為Ⅰ～Ⅳ級，近年來多項研究[4-7]對腦膠質瘤分級相關方法進行研究，其中包括基于Hurst指數、影像學技術、組織蛋白表達水平等，上述方法對腦膠質瘤分級及后期治療十分重要。腦膠質瘤的預后判斷與分子標志物密切相關，包括異檸檬酸脫氫酶(IDH)、O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶(MGMT)、染色體1p/19q、ATRX、端粒酶逆轉錄酶、表皮生長因子受體、PTPRZ1-MET融合基因、Ki-67、TP53等，其中IDH、TP53、ATRX突變和染色體1p/19q聯合缺失狀態作為臨床上診斷腦膠質瘤的標記物[8]。

4 復發腦膠質瘤的治療策略

4.1 手術 對于初發的腦膠質瘤患者，治療方式是以手術為主，術后常規輔助放化療或其他治療方式以達到加強局部控制率，減少術后復發風險。手術治療盡最大可能的切除病灶組織，減少周圍正常組織的損傷。復發腦膠質瘤患者可再次行手術治療，再程手術治療可延長患者生存期約3個月左右[9]。行為狀態量表(KPS)評分是復發腦膠質瘤患者在再次手術前需進行重點評價的指標，是決定能否再次手術治療的關鍵；也是公認的評價復發腦膠質瘤預后最有意義的因素之一[10]。再次手術治療方式包括傳統的開顱手術和顯微鏡下手術，傳統的開顱手術較顯微鏡下手術來說死亡風險高，并發癥多，開顱手術需要依賴術者大量的臨床經驗來判定實體腫瘤大小、與周圍浸潤組織間的界限、腫瘤切緣可否達陰性、腫瘤能否完全切除；該手術方式易損傷正常的腦組織及大血管，且腫瘤殘留風險極大，術后可出現不同程度功能障礙。而顯微鏡下手術是在保護神經、血管、周圍正常組織的前提下，力爭在顯微鏡下最大限度切除復發腫瘤組織，降低腫瘤遠處轉移的風險，該手術方式對病灶周圍組織影響較小，手術風險及術后并發癥較開顱手術小，目前已成為腦膠質瘤腫瘤復發后再程手術最常見的手術方式。腦膠質瘤屬于浸潤性生長，無論何種手術方式均不能完全清除腫瘤，其無進展生存期短，術后極易復發。故術后常聯合放療、化療等方式來協同控制病灶，增加局部控制率，以達到延長生存時間、提高生存質量的目的。

4.2 放療 初發的膠質瘤患者即使在顯微鏡下接受腫瘤全切除術治療，術后復發可能風險也極高，術后常規需輔以放療或化療，協同殺滅腫瘤細胞[11]。

4.2.1 再程放療 再程放療是腦膠質瘤復發后的重要輔助治療方式之一，其機制是利用放射線電離輻射的作用來達到殺死腫瘤細胞及抑制腫瘤細胞增殖分化的目的，但再程放療也會帶來嚴重的并發癥如急性、亞急性、晚期放射性腦損傷，晚期放射性反應是不可逆的放射性壞死，是最嚴重的并發癥之一，因此在選擇再程放療的同時需嚴格把控再程放療的適應證、劑量及射野，避免嚴重的放射性腦損傷的發生。放療方式包括立體定向放療、三維適形放療、三維適形調強放療(IMRT)、脈沖式低劑量率放射治療技術、螺旋斷層放射治療系統、質子重離子放療、放射性核素、硼中子俘獲療法等。

4.2.2 立體定向放射外科(SRS)和立體定向放射治療(SRT)SRS和SRT是對于一個特定的靶點使用大劑量照射，產生特定的放射性生物學效應，具有劑量分布集中、治療時間短、生物效應高的特點，是腦膠質瘤治療后復發患者的首選放療方式，最常用的主要是伽瑪刀、X-刀、光子刀及諾力刀，但該治療方式也存在局限性，其主要針對顱內小病變進行單次大劑量照射，適用于顱內單發和小病灶的患者。SHANKER等[12]對復發腦膠質瘤的再照射治療進行了一項薈萃分析，該實驗對比常規分割的適形放射治療、低分割立體定向放射治療(FSRT)和單分割立體定向放射外科(SRS)，結果顯示SRS對復發腦膠質瘤患者臨床療效較其他兩種放療方式可，且所有方式的放射性壞死風險都很低。

4.2.3 三維適形放療和調強放療(IMRT)IMRT

可提高腫瘤靶區的放射劑量，同時降低靶區周圍正常組織的受量，但因再次放療對腦部正常組織損害嚴重，并發癥發生率高，復發后較少使用該方法治療。

4.2.4 脈沖式低劑量率放射治療(PRDR)PRDR

最初是由TOMé等[13]在2007年基于膠質瘤細胞株表現出的低劑量超敏現象所建立的，它利用增殖中的腫瘤細胞的低劑量超放射敏感性，同時保留鄰近的非增殖的正常腦組織，已在多腦腫瘤及多種惡性腫瘤中運用。它降低了有效劑量率，增加了治療時間，允許在照射過程中進行亞致死損傷修復，該種治療方式現作為復發腦膠質瘤患者姑息性再程放療的方法之一。今年在放射腫瘤學中有一篇關于PRDR聯合貝伐單抗治療復發性高級別膠質瘤的報道，表明PRDR聯合貝伐單抗較單純貝伐單抗治療可以顯著延長患者PFS和總生存期，當前臨床上一些Ⅱ期研究正在進行中[14]。

4.2.5 其他 近年來其他的放療方式逐漸成為腦膠質瘤治療方式之一，如螺旋斷層放射治療系統[15]、質子重離子放療[16]、放射性核素[17]、硼中子俘獲療法[18-19]，上述治療方式在復發腦膠質瘤中在逐漸開始運用，但多數實驗的樣本量小，并非隨機、對照研究，且臨床數據較少，治療效果有待增加樣本量進一步驗證結果。

4.3 化療 多數化療藥物在復發腦膠質瘤的使用中受限，主要原因在于大腦血-腦屏障的存在阻礙了大分子藥物進大腦。化療藥物是放療后進行使用，原因在于腦腫瘤在放療20～40 Gy后,大腦血腦屏障開放,使化療藥物進入大腦的濃度增加，可顯著提高生存率。由于腦膠質瘤的腫瘤生長特點，術后放化療比術后單純放療明顯提高了患者生存率，降低了其致殘率及致死率[20]。替莫唑胺(TMZ)是復發腦膠質瘤最常用的化療藥物，它是新型的第2代口服烷化劑，生物利用度可達100%，DNA甲基化和錯配修復失敗是TMZ細胞毒性的主要機制。因為分子小、脂溶性好，可較好地通過血腦屏障，達到有效的藥物濃度，替莫唑胺也可聯合化療、靶向等治療。根據相關研究表明替莫唑胺為基礎的綜合治療的臨床療效優于單獨使用替莫唑胺化療者，以TMZ為基礎的放化療對腦膠質母細胞瘤的療效比單用放療好，能夠提高其總生存率、延長無進展生存時間[21-25]。

4.4 靶向治療 隨著腫瘤分子生物學的快速發展，腫瘤分子基因檢測在腫瘤的運用也越來越被重視，精準治療為患者帶來了巨大的福音。腦膠質瘤的常見分子靶向物的檢測有1p/19q缺失、MGMT甲基化、IDH基因突變[26]，除了分子靶向治療外還包括中藥靶向制劑、腫瘤放射免疫導向治療[27]。目前在腦膠質瘤中常使用的分子靶向藥有抗血管內皮生成、抗表皮生長因子受體類分子靶向藥物；貝伐珠單抗是一類抗血管內皮生長因子的單克隆抗體，能有效抑制血管內皮生長因子與細胞表面受體結合，達到抑制惡性腫瘤生長的目的，被FDA批準用于復發性膠質母細胞瘤。根據研究報道，對于復發腦惡性膠質瘤患者，靶向藥物單獨使用效果欠佳，聯合化療、放療效果較好，其在常規化療基礎上同時給予抗血管生成藥，其疾病控制率可提高約12%[28-29]。貝伐珠單抗聯合調強放療使復發腦膠質瘤患者臨床獲益，延長患者生存期[30]。近幾年阿帕替尼在復發腦膠質瘤中也逐漸開始被使用[31-33]，阿帕替尼聯合化療或放化療可獲得良好的局部控制率，且不良反應少。最近研究比較熱門的中藥靶向制劑包括納米粒、脂質體、微乳(納米乳)、納米結構脂質載體、膠束等，龐曉晨等[27]詳細敘述了中藥靶向制劑在腦膠質瘤中的應用，該靶向治療的作用在于可透過血腦屏障，通過抑制腫瘤細胞的增殖分化、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、逆轉腫瘤細胞多藥耐藥性等方式達到治療的作用，成為目前腫瘤多藥耐藥性逆轉劑的研究熱點。腫瘤放射免疫導向治療利用腫瘤相關抗原的特異性抗體作為核素載體，利用放射性核素對其進行標記，注入體內后與腫瘤細胞相應抗原特異性結合，利用放射性核素在衰變過程中發射的α或β射線的生物學效應破壞或干擾腫瘤細胞的結構和功能，起到殺死腫瘤細胞的作用。目前常用包括研究中的放射免疫治療的核素有131I、90Y、177Lu、188Re、212Bi、211At等[34]。腫瘤免疫治療可改善復發腦膠質瘤的臨床療效，但臨床數據較少，需進一步驗證。

4.5 免疫治療 復發腦膠質瘤的免疫治療分為非特異性免疫治療和特異性免疫治療。非特異性免疫治療常見的有干擾素、白細胞介素-2、腫瘤壞死因子、卡介苗等；特異性免疫治療主要是腫瘤疫苗[35-36]。對于復發腦膠質瘤的免疫制劑又分為包含腫瘤相關抗原、包含抗原呈遞細胞、包含效應細胞及包含識別免疫分子抗體這4類疫苗，這4類免疫制劑均已進行了臨床試驗，對復發腦膠質患者，免疫治療聯合放化療可以顯著提高患者的平均生存期，明顯改善患者的生存質量。

4.6 中醫藥治療 臨床上除了上述較為常見的治療方法外，中藥也扮演著重要作用。根據研究表明，某些中藥也具有抗腫瘤效果，其具有多途徑、多靶點、多效性和不良反應少等特點。中醫藥抗腫瘤細胞的機制有很多，常見的作用機制包括干擾癌細胞有絲分裂過程、抑制間質上皮轉化、抑制膠質瘤細胞增殖轉移、促進凋亡蛋白表達等[37]。研究較多的中藥如細辛醚、類黃酮、芍藥苷、川芎嗪、當歸、姜黃素、蛇床子素、莪術等，中藥治療還包括上述已提及到的中藥靶向制劑。

4.7 基因治療 基因治療是指把外源性功能基因導入目的靶細胞中,以此來糾正因基因異常、缺失引起的細胞功能異常或提供一個新的基因功能,從而達到治療疾病的目的[38]，基因治療的方式包括逆轉錄病毒復制載體介導的基因治療、抑癌基因治療、免疫基因治療、溶瘤病毒治療、抗血管生成治療及micro-RNAs基因療法。PORTNOW等[39]在復發性高級別膠質瘤患者中基于神經干細胞的抗癌基因治療進行研究，該實驗結果初步證明了基因靶向治療腦膠質瘤的能力，但基因治療在復發腦膠質瘤中暫未廣泛使用，需加大樣本量驗證該實驗結果。

4.8 電場治療 據了解腫瘤電場治療已先后于2011年和2015年獲FDA批準，用于初發或者復發的膠質母細胞瘤成人患者的治療。在第三屆中國腦膠質瘤學術大會上，衛健委首部《腦膠質瘤診療規范(2018年)》正式發布，腫瘤電場治療被納入復發腦膠質瘤患者的治療規范[40]。腫瘤電場治療(TTF)是一種通過向腫瘤提供低強度交變電場來干擾膠質母細胞瘤細胞分裂和細胞器組裝的抗有絲分裂治療方式[41]，是治療復發腦膠質瘤患者的2級證據推薦，其可聯合化療、中藥治療，中醫藥抗腫瘤細胞的作用中干擾癌細胞有絲分裂過程與腫瘤治療場的主要機制相似，同時兩者的毒副作用均很低，將二者聯合起來使用可加強抗腫瘤作用。一項關于TTF聯合化療治療復發腦膠質的臨床試驗中，TTF聯合化療組中位生存率明顯長于單純化療組且TTF的安全性較好，沒有出現3/4級治療相關的不良事件[42]，TTF結合化療的機制仍需進一步研究。

4.9 康復治療 腦膠質瘤患者治療前后會不同程度的出現認知功能障礙及社會心理障礙，常規日常活動受限，生活質量降低，因此對這部分患者進行早期的康復活動、藥物治療以及在治療過程進行心理干預可改善患者生存質量，促進患者積極接受治療。目前臨床推薦早期康復，即腦膠質瘤術后即開始。目前對于腦膠質患者康復治療推薦國內已廣泛應用的腦卒中三級康復治療模式，即第一級康復治療是指在急診醫院急診或神經內科的康復治療，第二級康復是在康復病房或中心的康復治療，第三級康復是在社區或是家中的繼續康復訓練[43]，大多數患者經過康復治療后重拾對治療疾病的信心。

5 展望

世界上公認的腫瘤治療是推薦以“多學科綜合治療”為主，全身治療和局部治療的聯合治療才能使患者獲得最佳的療效,但同時需將治療過程中帶來的不良反應控制在最小范圍，使患者在獲得較好的臨床療效的同時也能在后期擁有良好的生活質量。隨著當今醫療技術水平的不斷發展，針對復發膠質瘤的診療及預后均獲得了相當顯著的進步，但復發腦膠質瘤的生存率及生存質量仍是一個很嚴峻的問題，我們需要不懈的努力來發掘和改進該病的治療模式，為患者爭取獲得更好的臨床效果，最大程度改善其生活質量。