鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合強(qiáng)的松治療對(duì)老年急性前庭神經(jīng)炎患者前庭功能和氧化應(yīng)激水平的影響

楊云鵬，張愛香，任蓓，王靜

西安市第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710004

急性前庭神經(jīng)炎(acute vestibular neuritis，AVN)是以急性發(fā)作性眩暈為主要特征的臨床常見周圍性眩暈疾病，可引起前庭功能障礙，進(jìn)而對(duì)患者生活質(zhì)量造成不良影響[1]。既往臨床研究指出，AVN的發(fā)病主要與潛伏于前庭神經(jīng)節(jié)的單純皰疹病毒重新激活有關(guān)，可刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥過(guò)程，進(jìn)而損害前庭神經(jīng)功能，導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡心嘔吐、不平衡感等一系列不適癥狀[2]。以強(qiáng)的松為主的腎上腺皮質(zhì)激素類藥物常用于AVN的臨床治療，可通過(guò)抗炎作用減少炎性滲出，進(jìn)而緩解神經(jīng)組織腫脹狀態(tài)，減輕臨床癥狀，恢復(fù)外周前庭功能[3]。但單一應(yīng)用效果有限，部分患者癥狀改善不明顯，尤其是老年患者，經(jīng)治療后多無(wú)法達(dá)到理想療效[4]。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子可通過(guò)保護(hù)神經(jīng)元、刺激再生神經(jīng)纖維生長(zhǎng)等作用有效促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，但其應(yīng)用于老年AVN患者的相關(guān)研究較少[5]。因此，本研究從前庭功能、氧化應(yīng)激水平等多方面研究鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合強(qiáng)的松治療老年AVN的臨床效果，旨在為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年12月西安市第四醫(yī)院收治的老年AVN患者112例進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，以隨機(jī)數(shù)表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組，每組56例。兩組患者的性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病程、病變部位、病史等基礎(chǔ)資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

組別 例數(shù) 男/女(例)年齡(歲)BMI(kg/m2)病程(d)病變部位 病史聯(lián)合組對(duì)照組t/χ2值P值56 56 30/26 28/28 0.143 0.705 67.42±3.63 68.07±3.76 0.931 0.354 22.35±1.46 22.52±1.43 0.623 0.535 2.37±0.67 2.59±0.73 1.662 0.100左側(cè)29(51.79)31(55.36)0.144 0.705右側(cè)27(48.21)25(44.64)初次發(fā)病52(92.86)50(89.29)第2次發(fā)病4(7.14)6(10.71)0.439 0.508

1.2 AVN診斷標(biāo)準(zhǔn)[6](1)急性發(fā)病，強(qiáng)烈旋轉(zhuǎn)性眩暈持續(xù)24 h以上，可伴惡心、嘔吐癥狀；(2)體檢可見健側(cè)有自發(fā)性水平或水平旋轉(zhuǎn)性眼球震顫；(3)冷熱溫度試驗(yàn)顯示一側(cè)半規(guī)管低反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)；(4)無(wú)聽力、耳蝸受損癥狀，無(wú)其他神經(jīng)學(xué)癥狀、體征。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合AVN診斷標(biāo)準(zhǔn)；顱腦CT及血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酐、血尿素氮等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均正常；臨床資料完整；均無(wú)交流、認(rèn)知能力、精神障礙，可良好配合臨床治療及相關(guān)檢查。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 偏頭痛性眩暈、耳源性眩暈；其他前庭系統(tǒng)疾病引起的平衡障礙；存在嚴(yán)重中樞性眩暈疾病史；既往腦梗死病史；既往頭部、耳部外傷或手術(shù)史；梅尼埃病病史；心、肝、腎等重要器官功能障礙；對(duì)本研究所用藥物存在使用禁忌證。

1.5 治療方法 兩組患者治療期間注意臥床休息，避免聲、光刺激。

1.5.1 對(duì)照組 給予強(qiáng)的松(浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格：5 mg)治療：晨起頓服，初始劑量為50 mg/d，3 d后減量至40 mg/d，后每3 d減量10 mg，直至減至10 mg/d維持治療。

1.5.2 聯(lián)合組 給予鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子[舒泰神(北京)生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060023，規(guī)格：30 μg]聯(lián)合強(qiáng)的松治療：肌肉注射鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子，30 μg/次，1次/d；強(qiáng)的松用法及劑量同對(duì)照組。兩組均治療兩周。

1.6 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 (1)臨床治療效果：療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[6]。治愈：強(qiáng)烈旋轉(zhuǎn)性眩暈癥狀消失，且頭位發(fā)生變化時(shí)不會(huì)引起頭暈、眼震等癥狀，可正常生活與工作；好轉(zhuǎn)：眩暈癥狀消失，但存在頭暈不平衡感，頭位發(fā)生變化時(shí)可引起頭暈癥狀，略影響正常生活及工作。無(wú)效：強(qiáng)烈旋轉(zhuǎn)性眩暈等臨床癥狀、體征無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，可對(duì)正常生活及工作造成嚴(yán)重影響。總有效率=(治愈+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。(2)眩暈程度：采用眩暈殘障程度評(píng)定量表(DHI)評(píng)估兩組患者治療前后的眩暈程度，包括軀體性(P)、功能性(F)、情感性(E)3個(gè)維度，25個(gè)項(xiàng)目，分別以0分(無(wú))、2分(有時(shí))、4分(是)實(shí)施記分，即評(píng)分越高眩暈越嚴(yán)重。(3)自發(fā)性眼震角度、半規(guī)管輕癱值：于治療前后采用視頻眼震電圖儀(美國(guó)，VisualEyes)檢查自發(fā)性眼震變化，取端坐正頭位，佩戴視頻眼罩后睜開雙眼，封閉視野，于無(wú)固定視燈、開固定視燈狀態(tài)下各記錄30 s，出現(xiàn)自發(fā)性眼震時(shí)記錄60 s，測(cè)定眼震方向及角度；采用冷熱氣刺激儀(NCA-200型)檢查半規(guī)管反應(yīng)情況，取仰臥位，頭部抬高約30°，將50℃熱氣灌入一側(cè)外耳道，1 min后停止，后以24℃冷氣檢查半規(guī)管反應(yīng)，測(cè)定半規(guī)管輕癱值。(4)前庭功能狀態(tài)：于治療前后采用日常活動(dòng)前庭功能障礙等級(jí)量表(VADL)評(píng)估兩組患者的前庭功能狀態(tài)，總分10分，評(píng)分越高庭功能障礙越嚴(yán)重。(5)血清炎癥因子和氧化應(yīng)激指標(biāo)：于治療前后采集晨空腹靜脈血約3 mL，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，取上層血清，采用全自動(dòng)生化分析儀(日本奧林巴斯，AU2700)以酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平，ELISA-kit試劑盒均為R&D公司進(jìn)口分裝。(6)不良反應(yīng)發(fā)生情況：治療期間每周定期檢查血常規(guī)，觀察肝功能、血糖、電解質(zhì)等指標(biāo)變化，記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采取Bartlett方差齊性檢驗(yàn)與Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)，均確認(rèn)具備方差齊性且近似服從正態(tài)布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 聯(lián)合組患者的治療總有效率為89.29%，明顯高于對(duì)照組的73.21%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.747，P=0.029＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的DHI評(píng)分比較 兩組患者治療前的DHI評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療；兩周后兩組患者的DHI評(píng)分較治療前降低，且聯(lián)合組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的DHI評(píng)分比較(±s，分)

表3 兩組患者治療前后的DHI評(píng)分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

時(shí)間總分例數(shù)組別F維度E維度P維度治療前4 3.3 7±5.0 4 4 4.0 8±4.8 3 0.7 6 1 0.4 4 8 6.4 9±3.1 3 a 1 1.4 0±3.6 2 a 7.6 7 8＜0.0 5 5 6 5 6治療后聯(lián)合組對(duì)照組t值P值聯(lián)合組對(duì)照組t值P值5 6 5 6 1 3.7 5±1.6 2 1 4.0 9±1.4 8 1.1 6 0 0.2 4 9 2.0 3±0.7 4 a 4.4 5±0.9 2 a 1 5.3 3 8＜0.0 5 1 4.2 8±1.8 4 1 4.4 1±1.7 6 0.3 8 2 0.7 0 3 2.1 9±0.9 5 a 3.8 6±1.0 4 a 8.8 7 2＜0.0 5 1 5.3 4±1.6 0 1 5.5 8±1.4 2 0.8 4 0 0.4 0 3 2.2 7±0.6 8 a 3.0 9±0.8 5 a 5.6 3 7＜0.0 5

2.3 兩組患者治療前后的自發(fā)性眼震角度、半規(guī)管輕癱值和VADL評(píng)分比較 兩組患者治療前的自發(fā)性眼震角度、半規(guī)管輕癱值、VADL評(píng)分相比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療兩周后兩組患者的自發(fā)性眼震角度、半規(guī)管輕癱值、VADL評(píng)分較治療前降低，且聯(lián)合組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的自發(fā)性眼震角度、半規(guī)管輕癱值和VADL評(píng)分比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的自發(fā)性眼震角度、半規(guī)管輕癱值和VADL評(píng)分比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

時(shí)間 半規(guī)管輕癱值(%)組別 例數(shù)V A D L評(píng)分(分)自發(fā)性眼震角度(°)7 1.8 5±1 2.1 2 7 2.6 4±1 0.9 3 0.3 6 2 0.7 1 8 5 3.7 5±8.6 2 a 6 1.3 6±9.4 1 a 4.4 6 3＜0.0 5治療前5 6 5 6治療后聯(lián)合組對(duì)照組t值P值聯(lián)合組對(duì)照組t值P值5 6 5 6 6.6 2±1.3 5 6.7 9±1.3 3 0.6 7 1 0.5 0 3 1.8 1±0.4 7 a 3.2 0±0.6 5 a 1 2.9 6 8＜0.0 5 5.8 3±1.8 4 6.0 5±1.7 9 0.6 4 1 0.5 2 3 0.5 2±0.1 7 a 0.9 6±0.2 5 a 1 0.8 9 1＜0.0 5

2.4 兩組患者治療前后的血清炎癥因子指標(biāo)比較 兩組患者治療前的血清TNF-α、IL-6水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療兩周后，兩組患者的血清TNF-α、IL-6水平較治療前降低，且聯(lián)合組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

2.5 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 兩組患者治療前的血清SOD、MDA水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療兩周后，兩組患者的SOD水平較治療前增高，且聯(lián)合組高于對(duì)照組，血清MDA水平較治療前降低，且聯(lián)合組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表6。

2.6 兩組患者的不良反應(yīng)比較 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0152 4，P=0.696 3＞0.05)，見表7。

表5 兩組患者治療前后的血清炎癥因子指標(biāo)比較(±s，pg/mL)

表5 兩組患者治療前后的血清炎癥因子指標(biāo)比較(±s，pg/mL)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)T N F-α I L-6治療后治療前 治療后 治療前聯(lián)合組對(duì)照組t值P值1 4.3 0±1.5 1 5.1 4±1.8 2.6 0 0＜0.0 5 5 6 5 6 1 6.0 9±2.3 7 1 6.3 7±2.5 4 0.6 0 3 0.5 4 8 1 4.4 2±1.0 6 a 1 5.2 6±1.2 9 a 3.7 6 5＜0.0 5 1 6.8 2±3.1 8 1 6.9 5±3.3 6 0.2 1 0 0.8 3 4 8 a 3 a

表6 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激指標(biāo)比較(±s)

表6 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)S O D(U/m L) M D A(n m o l/m L)治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組對(duì)照組t值P值5 6 5 6 6 1.6 8±6.4 4 6 0.7 5±6.2 9 0.7 7 3 0.4 4 1 6 8.4 2±7.6 5 a 6 5.1 8±7.3 4 a 2.2 8 7＜0.0 5 5.2 7±1.3 4 5.3 8±1.4 0 0.4 2 3 0.6 7 2 3.9 8±0.3 6 a 4.3 1±0.4 5 a 4.2 8 5＜0.0 5

表7 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

AVN屬臨床常見外周性眩暈疾病，發(fā)病率僅次于良性陣發(fā)性位置性眩暈，特異性病毒感染引起的前庭神經(jīng)節(jié)炎癥反應(yīng)是其主要發(fā)病機(jī)制[7]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，老年患者多存在生理機(jī)能、免疫功能下降現(xiàn)象，出現(xiàn)前庭神經(jīng)節(jié)炎癥時(shí)，外周前庭神經(jīng)功能可在其影響下迅速下降，出現(xiàn)繼發(fā)性迷走神經(jīng)功能紊亂，進(jìn)而引起急性姿勢(shì)平衡障礙、眼球運(yùn)動(dòng)障礙等；改善前庭功能，緩解眩暈癥狀，增強(qiáng)平衡感及步態(tài)穩(wěn)定性是治療老年AVN的主要目標(biāo)[8]。

依照上述AVN疾病特點(diǎn)及臨床治療目標(biāo)，本研究采用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子、強(qiáng)的松聯(lián)合方案對(duì)老年AVN患者實(shí)施治療。王延輝等[9]相關(guān)臨床研究顯示，在常規(guī)糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上加用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)AVN患者實(shí)施治療可獲取較高臨床療效，可使患者臨床癥狀得到有效改善。本研究結(jié)果中，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合強(qiáng)的松治療老年AVN的臨床療效顯著，且治療安全性良好，與上述研究結(jié)果相符。其中口服激素是目前國(guó)內(nèi)外治療AVN的重要手段[10]，強(qiáng)的松屬腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，具有較強(qiáng)抗炎、抗過(guò)敏作用，經(jīng)口服吸收后可迅速對(duì)結(jié)締組織增生產(chǎn)生抑制作用，降低細(xì)胞膜、毛細(xì)血管壁通透性，阻止炎性介質(zhì)釋放，進(jìn)而一定程度減輕前庭神經(jīng)炎性水腫，促進(jìn)外周前庭功能改善[11]。但既往臨床治療經(jīng)驗(yàn)顯示，單一應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素類藥物治療AVN雖具有一定有效性，但用藥時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，易導(dǎo)致療效持續(xù)效應(yīng)不佳[12]。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子是臨床治療周圍神經(jīng)損傷常用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑、保護(hù)劑，其主要活性成分是從小鼠頜下腺中純化提取的神經(jīng)生長(zhǎng)因子，屬生物活性蛋白，可通過(guò)維持周圍神經(jīng)元存活、促進(jìn)周圍神經(jīng)元再生、抑制神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)元壞死、凋亡等多種作用機(jī)制有效促進(jìn)神經(jīng)髓鞘、軸突形成，進(jìn)而使神經(jīng)功能恢復(fù)[13]。其與強(qiáng)的松聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同增效作用，通過(guò)不同作用機(jī)制提高臨床治療效果，進(jìn)而有效緩解患者眩暈、眼震等不適癥狀。

臨床研究表明，AVN發(fā)病后可使受累前庭神經(jīng)功能喪失，出現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、水腫現(xiàn)象，導(dǎo)致局部神經(jīng)組織缺血，進(jìn)而誘發(fā)水平半規(guī)管、上半規(guī)管功能麻痹，使前庭終器喪失支配作用[14]。TNF-α、IL-6均屬重要炎癥介質(zhì)，其水平升高可增加機(jī)體炎癥反應(yīng)，加重病情，是評(píng)估AVN患者機(jī)體炎癥反應(yīng)狀態(tài)及病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[15]。DHI可全面性評(píng)價(jià)眩暈相關(guān)性疾病癥狀嚴(yán)重程度，而VADL主要側(cè)重于動(dòng)態(tài)評(píng)估前庭功能障礙情況，兩者聯(lián)合應(yīng)用可對(duì)AVN患者前庭功能實(shí)施充分量化評(píng)估[16]。此外，AVN可造成前庭神經(jīng)節(jié)、神經(jīng)損傷，使一側(cè)信號(hào)受阻，該側(cè)前庭神經(jīng)核活動(dòng)停止，但對(duì)側(cè)神經(jīng)核仍處于活躍狀態(tài)，進(jìn)而造成雙眼向患側(cè)方向偏移[17]。自發(fā)性眼震角度是反映前庭-眼反射常用實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，而半規(guī)管輕癱值可用于評(píng)估前庭均衡性，是半規(guī)管功能檢查主要項(xiàng)目[18]。本研究結(jié)果顯示，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子、強(qiáng)的松聯(lián)合治療方案可有效調(diào)節(jié)老年AVN患者機(jī)體炎癥狀態(tài)，改善前庭功能，減輕眼震及半規(guī)管輕癱癥狀。其原因可能為，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子具有促進(jìn)前庭神經(jīng)髓鞘、軸突修復(fù)作用，可減輕炎癥反應(yīng)引起的神經(jīng)組織損傷，與強(qiáng)的松聯(lián)合應(yīng)用可有效下調(diào)機(jī)體TNF-α、IL-6等炎性因子水平，進(jìn)而加快前庭神經(jīng)功能恢復(fù)，改善眼震及半規(guī)管輕癱狀態(tài)。

近年來(lái)病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，AVN患者存在前庭神經(jīng)節(jié)突觸密度減少、前庭感覺上皮萎縮、神經(jīng)組織缺血缺氧現(xiàn)象，且機(jī)體SOD、MDA等氧化應(yīng)激指標(biāo)多處于失衡狀態(tài)，進(jìn)而使神經(jīng)細(xì)胞軸索分解變性，產(chǎn)生功能性障礙[19]。因此，本研究在上述基礎(chǔ)上進(jìn)一步分析鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子、強(qiáng)的松聯(lián)合治療方案在氧化應(yīng)激水平方面的影響。其中血清SOD水平可反映機(jī)體對(duì)氧自由基的清除能力，而MDA則反映機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化程度[20]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療方案可有效調(diào)節(jié)老年AVN患者血清SOD、MDA等氧化應(yīng)激指標(biāo)水平。由此可見，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子、強(qiáng)的松聯(lián)合應(yīng)用可有效增強(qiáng)機(jī)體清除自由基及抗氧化能力，改善神經(jīng)組織局部微循環(huán)狀態(tài)，進(jìn)而改善神經(jīng)細(xì)胞功能，減輕前庭功能障礙，達(dá)到臨床治療目標(biāo)。

綜上所述，與單一強(qiáng)的松治療比較，聯(lián)合應(yīng)用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子可有效提高臨床療效，通過(guò)減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激狀態(tài)等多途徑促進(jìn)前庭功能提升，減輕眼震、半規(guī)管輕癱癥狀，且不影響治療安全性。此外，值得注意的是，AVN存在一定復(fù)發(fā)性，但本研究?jī)H圍繞近期療效進(jìn)行分析，未對(duì)復(fù)發(fā)率等遠(yuǎn)期指標(biāo)等實(shí)施統(tǒng)計(jì)分析，可作為后續(xù)研究的重點(diǎn)方向。