干燥綜合征并發神經系統病變的危險因素分析

李霞，田真，魏廉，李赫，趙義

首都醫科大學宣武醫院，北京100053

原發性干燥綜合征（pSS）是一種以外分泌腺體受累為主的系統性自身免疫性疾病，常見系統受累包括白細胞減少、間質性肺病、腎小管酸中毒、自身免疫性肝炎、肌炎等，部分患者可有神經系統（NS）受累。pSS 的NS 病變表現復雜多樣，可累及腦實質、腦膜、脊髓、周圍神經等，嚴重者可出現意識障礙、截癱、視力喪失及運動障礙等，如不及時干預，可遺留不可逆神經功能障礙，嚴重影響患者預后。雖然有關pSS并發NS病變的臨床報道較多［1-3］，但發生NS 病變的危險因素目前尚不清楚。本研究對142例pSS 患者進行回顧性分析，探討pSS 并發NS 病變的危險因素，旨在為臨床診療提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2012 年1 月—2019 年1 月首都醫科大學宣武醫院住院收治的142 例pSS患者，男10 例、女132 例，發病年齡（49.9 ± 13）歲，中位病程48（11～120）個月。均符合2002 年pSS 國際分類標準［4］，該標準包括口腔癥狀、眼部癥狀、口干癥、干眼癥的客觀檢查、唇腺活檢病理及自身抗體抗SSA、抗SSB 共6 個方面，并排除繼發于其他結締組織病的干燥綜合征。

1.2 pSS 并發NS 病變的判斷方法 pSS 并發中樞神經系統（CNS）病變的定義：①具有CNS 損害的臨床表現，如認知障礙、癲癇發作、肢體無力等；②輔助檢查包括腦脊液檢測、磁共振或腦電圖提示異常；③除外其他可導致CNS 病變的其他疾病，如CNS 感染、腫瘤等。pSS并發周圍神經系統（PNS）病變的定義：①具有PNS 損害的臨床表現，如感覺異常（包括疼痛、麻木等）、運動障礙等；②肌電圖提示PNS 損害；③除外其他可引起PNS 病變的情況，如糖尿病、甲狀腺功能減低、椎間盤突出癥、酗酒等。

1.3 pSS 并發NS 病變的影響因素收集與分析方法 通過住院病歷記載，全面收集患者的臨床資料，包括pSS相關腺體受累表現（包括口干癥、干眼癥）、其他器官系統受累情況如皮膚黏膜、關節、肺、血液系統及NS 等表現，實驗室檢查、病理檢查以及肌電圖、腦電圖、影像學資料。采用歐洲抗風濕病聯盟干燥綜合征疾病活動度評分（ESSDAI）評估pSS 病情活動度，該評分涵蓋12個器官系統：全身情況、淋巴結、腺體、皮膚、關節、肌肉、肺、腎臟、外周神經、中樞神經、血液系統及血清學指標。系統病變分為4 個活動水平，不活動為0分，低度活動為1分，中度活動為2 分，高度活動為3 分，病情活動分數為各個系統得分之和。自身抗體檢測包括抗核抗體譜和抗水通道蛋白4（AQP4）、視神經脊髓炎—免疫球蛋白G（NMO-IgG）檢測。抗核抗體譜采用免疫印跡法檢測，包括抗ANA、SSA、SSB、Ro-52、nRNP、Sm、Scl-70、PM-Scl、Jo-1、CENP、PCNA、dsDNA、核小體、組蛋白、核糖體P蛋白、AMA M2共16項。抗水通道蛋白4（AQP4）和NMO-IgG 采用間接免疫熒光法檢測，通過轉染重組的AQP4 的人胚腎293（HEK293）細胞系表達AQP4肽段全長進行檢測。采用SPSS19.0統計軟件進行數據處理，對比并發與未并發NS病變患者的臨床資料。計量資料采用Kolmogorov-Smirnov 法進行正態性檢驗，符合正態分布者以-x ± s 表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；不符合正態分布者以中位數（四分位間距）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗。分類變量資料采用百分數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法。影響因素分析采用二元Logistic 回歸法。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 pSS 并發NS 病變的情況 142 例患者中，并發NS 病變46 例，未并發NS 病變96 例。并發NS 病變患者中，單純并發CNS 病變36 例，其中視神經脊髓炎譜系疾病25 例，顱內脫髓鞘病變、腦膜炎各3 例，帕金森綜合征2 例，認知障礙、多系統萎縮、中樞神經系統血管炎各1 例；單純并發PNS 病變9 例，其中周圍神經病7 例，格林巴利綜合征和脊髓神經根病各1 例；同時并發CNS 和PNS 病變1 例，表現為腦脊髓神經根病。

2.2 pSS 并發與未并發NS 病變患者的臨床資料比較 并發NS病變患者中，男5例、女41例，發病年齡（44.2 ± 11.7）歲，中位病程24（6.5～102）個月，中位ESSDAI 評分4（3～5）分；未并發NS 病變患者中，男5 例、女91 例，發病年齡（52.6±12.8）歲，中位病程66（12～120）個月，中位ESSDAI 評分2（1～3）分。兩組pSS 相關器官受累的發生率見表1。與未并發NS 病變患者相比，并發NS 病變患者發病年齡低，病程短，ESSDAI 評分高，口干癥及干眼癥發生率低（P＜0.05 或＜0.01）。與未并發NS 患者比較，并發NS患者外周血白細胞減低的發生率降低，RF 滴度≤3倍上限的發生率升高（P＜0.05或＜0.01），見表2。并發NS 患者抗AQP4 抗體及抗NMO-IgG 抗體陽性率高于未并發NS者（P＜0.01），見表3。

表1 pSS并發與未并發NS病變患者器官受累發生率比較（%）

表2 pSS并發與未并發NS病變患者白細胞、血沉、IgG、RF、C3、C4異常發生率比較（%）

表3 pSS并發與未并發NS病變患者自身抗體特征比較（%）

2.3 pSS 并發NS 病變的影響因素分析結果 將上述有統計學差異的因素納入二元Logistic 回歸方程，經多因素分析發現，年齡≤45 歲、病程≤4 年、RF 滴度升高≤3 倍上限、ESSDAI 評分＞3 分是pSS 并發NS 病變的危險因素（P＜0.05 或＜0.01），而口干癥是pSS并發NS病變的保護性因素。見表4。

表4 pSS并發NS病變的二元Logistic多因素回歸分析結果

3 討論

文獻報道，pSS并發NS的發生率波動于8.5%～70.0%［5］。總體而言，pSS 并發PNS 病變的發生率較并發CNS 病變的發生率高。CARVAJAL ALEGRIA等［6］的一項多中心前瞻性隊列研究納入395 例pSS患者，74 例（18.9%）并發NS 病變，其中并發PNS 病變63 例，并發CNS 病變14 例。國內相關研究較少，馮敏等［7］報道了86 例pSS 患者，其中并發PNS 病變22 例，占26%。費允云等［8］報道，pSS 并發CNS 病變者占同期住院pSS患者的4.1%（21/511）。文獻報道的pSS 并發NS 病變的發生率差異較大可能與各研究納入樣本量大小、地區差異、參照的分類標準不同及pSS并發NS病變的定義不同等有關。本研究pSS并發NS病變的發生率為32.4%，略高于國外報道。

pSS 并發NS 病變表現復雜多樣，CNS 病變主要累及腦、脊髓和視神經，腦部病變分為局灶性和彌漫性，可表現為失語/發音障礙、癲癇發作、頭痛、認知障礙、急性或亞急性腦病、無菌性腦膜炎、腦卒中及運動障礙等。脊髓受累常見橫貫性脊髓炎，可表現為四肢癱、截癱、括約肌功能障礙等，部分患者可出現球后視神經炎，導致視力下降甚至視力喪失［9］，部分起病急驟，進展迅速，因此對于pSS 患者NS 病變的及時準確識別并及早干預，可避免遺留功能障礙。我院單中心回顧性數據顯示，pSS 并發CNS 病變的表現形式更為多樣化，包括視神經脊髓炎譜系疾病、頭痛伴顱內脫髓鞘病變、無菌性腦膜炎、帕金森綜合征、認知障礙、癲癇發作、腦卒中、多系統萎縮，并有1 例同時并發CNS 和PNS 病變，表現為腦脊髓神經根病。pSS 患者PNS 病變表現以周圍神經病多見，包括遠端軸突感覺性多神經病、感覺運動性多神經病、慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病、多發性單神經病、感覺性神經病和小纖維神經病變。另外，多發性神經根神經病類似格林-巴利綜合征也有報道。本研究有7 例為周圍神經病，另有1 例符合格林-巴利綜合征，1例為脊髓神經根病。

本研究發現，與未并發NS 病變的pSS 患者比較，并發NS病變患者發病年齡低、病程短、疾病活動度高，而口干癥、干眼癥發生率低，提示pSS 并發NS病變患者的口干、干眼癥狀并不突出，與國內報道類似［3］。進一步行二元Logistic 回歸分析發現，口干癥狀是pSS 并發NS 病變的保護因素，這與臨床上并發NS病變患者主訴口干者比例較少相一致，因此更易被臨床醫生忽視pSS的存在。而年齡≤45歲、病程≤4年、ESSDAI 評分＞3 分是pSS 并發NS 病變的危險因素，因此對于發病4年之內、持續病情高度活動的年輕pSS 患者，應警惕NS 病變的發生，及早識別及干預，有助于改善預后。研究發現，約1/3 的pSS 患者在確診前就已經出現NS 病變，而另2/3 的患者則在確診pSS的同時發現NS損害［6］。因此，對存在NS病變的患者，尤其首診神經內科時，雖無明確口干、眼干的癥狀，應及時完善口腔科、眼科的客觀檢查，行免疫學指標的篩查甚至唇腺活檢，有助于早期明確診斷，避免延誤診治。

pSS 的典型表現除了口干、眼干等腺體受累外，血白細胞減少、RF滴度升高、間質性肺病、腎小管酸中毒等較為常見［10］。本研究結果顯示，與未并發NS病變的pSS 患者比較，并發NS 病變患者出現白細胞降低、RF 滴度降低的發生率較低，提示pSS 并發NS病變患者干燥綜合征的相關表現并不典型，易漏診。而血清抗AQP4陽性率高于普通pSS患者，這與本組患者并發視神經脊髓炎譜系疾病者比例高有關。二元Logistic回歸分析證實，RF滴度≤3倍上限是pSS并發NS發病的獨立危險因素，具有臨床指導價值。

目前pSS 并發NS 病變的發生機制尚未明確，研究證實，血管炎與單神經病、多發單神經病的發生密切相關，血管炎可直接導致神經損害，血管壁的炎性介質可導致血管內皮細胞纖維素樣壞死、血管閉塞繼而導致組織缺血和神經病變的發生［11］。但血管炎僅發生在10%的pSS 患者中［12］。另外，B 細胞、自身抗體產生也是重要的發病機制。MOLL 等［13］在干燥綜合征并發NS 病變的患者血清中發現了針對神經組織抗原的各種反應類型。DUDA 等［14］發現，抗stathmin-4 與多種神經病相關。另有研究表明，抗M3 毒蕈堿受體抗體可能與自主神經功能障礙相關［15］。而作為視神經脊髓炎譜系疾病的特異性抗體，抗AQP4 抗體在發病機制中起重要作用［16］。也有研究認為，pSS 并發CNS 病變的主要病理改變是軸突變性、腫脹及海綿樣變性。YAGUCHI等［17］通過尸檢發現，pSS 患者有多灶性脊髓損傷，伴有廣泛血管周圍淋巴細胞浸潤，而腦白質中存在脫髓鞘、軸突腫脹及海綿樣變性表現。

綜上所述，pSS 并發NS 病變的臨床表現形式復雜多樣；年齡≤45歲、病程≤4年、RF滴度升高≤3倍上限和ESSDAI 評分＞3 分是pSS 并發NS 的危險因素，應引起風濕科及神經內科的共同重視，避免漏診及誤治。目前有關pSS 并發NS 病變的類型和分類標準尚缺乏統一認識，發病機制尚未闡明。我院單中心回顧性研究，因病例數少，納入因素為確診NS 病變時的指標有一定的局限性，對于pSS 患者出現NS病變的危險因素，仍需要多中心、大樣本、前瞻性隊列研究進一步探索證實。