富馬酸盧帕他定片對慢性自發性蕁麻疹患者T淋巴細胞及Th1/Th2失衡的影響

譚凌玲，許蕓，王凱

松滋市人民醫院，湖北松滋434200

慢性自發性蕁麻疹是臨床常見的皮膚疾病，癥狀反復發作，難以根治，嚴重影響患者的日常生活。慢性自發性蕁麻疹的發病機制非常復雜，與藥物、吸入劑、遺傳、感染、內分泌失調等多種因素相關［1］。T淋巴細胞與蕁麻疹的關系已有諸多報道，T 淋巴細胞功能紊亂參與蕁麻疹的發生及發展［2］。另有研究顯示，蕁麻疹的發生與1型輔助性T細胞/2型輔助性T 細胞（Th1/Th2）失衡密切相關［3］。當機體受到變應原刺激后，導致以Th2 為主導的免疫應答，Th2 能提高B 細胞對免疫球蛋白E（IgE）的合成，從而引起一系列變態反應［4］。既往臨床多采用H1受體拮抗劑進行治療，如開瑞坦、苯海拉明等，雖然短期內能改善患者病情，但停藥后復發率高，且部分患者服藥后，Th1/Th2 失衡狀態仍未糾正［5］。近年研究發現，富馬酸盧帕他定片的抗組胺活性非常強，適用于慢性蕁麻疹、過敏性鼻炎的治療［6］。本研究觀察了富馬酸盧帕他定片對慢性自發性蕁麻疹患者T淋巴細胞及Th1/Th2失衡的影響?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院2014 年2 月—2018 年2月收治的慢性自發性蕁麻疹患者152 例。納入標準：符合中華醫學會皮膚性病學分會2007 年制定的診斷標準［7］；年齡≥18歲；主要表現為皮膚癥狀，無明顯全身癥狀；每次風團持續時間不超過24 h；意識狀態、認知功能良好。排除標準：入院前1周內有抗組胺藥物治療史；入院前30 d 內有長效皮質類固醇激素應用史；肝、腎、腦、肺、心等重要臟器損害；因感染、藥物等因素誘發的蕁麻疹；合并全身感染；既往有精神病史；妊娠及哺乳期婦女。采用隨機數字表法將患者分成觀察組、對照組各76例。觀察組男41例、女35例，年齡18～76（41.62±10.29）歲，病程9～38（17.21 ± 6.79）個月，BMI 18～26（22.61 ± 2.15）kg/m2，風團數目4～20（11.27 ± 3.28）個，風團直徑1.06～2.73（1.84±0.42）cm；對照組男44 例、女32例，年 齡18～75（42.17 ± 9.12）歲，病 程7～39（16.73±6.93）個月，BMI 19～26（22.65±2.10）kg/m2，風團數目4～22（11.45±3.23）個，風團直徑1.01～2.76（1.79 ± 0.45）cm。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組給予開瑞坦片（上海先靈葆雅制藥有限公司）口服，10 mg/次，1 次/天。觀察組給予富馬酸盧帕他定片（揚子江藥業集團南京海陵藥業有限公司）口服，10 mg/次，1 次/天。兩組均治療4周。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 治療前及治療4 周后，根據《蕁麻疹診療指南（2007 版）》［7］中的標準對皮膚癥狀進行評分，包括疼痛、瘙癢、風團直徑、風團數量4 項，每項計0～3 分，疼痛、瘙癢：無為0 分，輕度為1 分，可忍受為2 分，無法耐受為3 分；風團直徑：無為0分，＜1 cm為1分，1～3 cm為2分，＞3 cm為3分；風團數量：無為0 分，＜10 個為1 分，10～30 個為2 分，＞30個為3 分。以（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%計算癥狀評分下降指數。根據癥狀評分下降指數進行療效評價，＞90%為臨床治愈，60%～89%為顯效，30%～59%為有效，＜30%為無效?？傆行?（臨床治愈+顯效+有效）/總例數×100%。

1.3.2 Th1/Th2 細胞因子及T 淋巴細胞亞群 治療前及治療4 周后，分別采集患者清晨空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min 離心10 min，取血清。Th1/Th2 細胞因子包括白細胞介素4（IL-4）、白細胞介素8（IL-8）、白細胞介素10（IL-10）、白細胞介素12（IL-12）、γ 干擾素（IFN-γ），采用酶法檢測以上因子水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。采用流式細胞儀測定血清CD4+、CD8+T 淋巴細胞比例，計算CD4+/CD8+比值。

1.3.3 不良反應 用藥過程中觀察患者是否出現頭痛、嗜睡、疲乏等癥狀。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0 統計軟件。計量資料以-x ± s 表示，采用t 檢驗；計數資料以例表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組臨床治愈24 例，顯效28 例，有效18 例，無效6 例，總有效率為92.11%；對 照 組 分 別 為20、29、12、15 例 及80.26%。觀察組總有效率高于對照組（χ2=4.476，P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后血清IL-4、IL-8、IL-10、IL-12、IFN-γ 水平比較 兩組治療后血清IL-4、IL-8、IL-10水平均低于治療前，血清IL-12、IFN-γ水平均高于治療前（P 均＜0.01）；觀察組治療后血清IL-4、IL-8、IL-10 水平低于對照組，IL-12、IFN-γ 水平高于對照組（P＜0.05或＜0.01），見表1。

表1 兩組治療前后血清IL-4、IL-8、IL-10、IL-12、IFN-γ水平比較（±s）

表1 兩組治療前后血清IL-4、IL-8、IL-10、IL-12、IFN-γ水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.01；與對照組治療后比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

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2.3 兩組治療前后T 淋巴細胞亞群比較 兩組治療后CD4+T 淋巴細胞、CD4+/CD8+均較治療前增高，CD8+T 淋 巴 細 胞 較 治療 前 下 降（P 均＜0.05 或＜0.01）；觀察組治療后CD4+T淋巴細胞、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+T 淋巴細胞低于對照組（P 均＜0.01）。見表2。

2.4 兩組不良反應比較 觀察組出現頭痛0 例、嗜睡1例、疲乏3例，對照組為2、1、2例，兩組比較差異無統計學意義（P 均＞0.05）。所有癥狀均為輕度，無需藥物處理，繼續服藥數日后自行消失。

表2 兩組治療前后T淋巴細胞亞群比較（±s）

表2 兩組治療前后T淋巴細胞亞群比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，#P＜0.01。

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3 討論

蕁麻疹可導致真皮淺層出現水腫，但持續時間并不長，可于數小時或數日后消退［8］。根據病程將其分為急性蕁麻疹和慢性蕁麻疹，前者經治療后能在短期內治愈，后者病程長，風團發作無規律，很難徹底根治［9］。研究表明，幽門螺桿菌（Hp）與蕁麻疹的發病存在關聯，當機體發生Hp 感染后，容易引起Th1/Th2失衡。另有研究提示，在Hp感染初期階段，免疫反應主要通過Th1 進行介導，在這種情況下，T細胞會促進多種細胞因子抗體分泌，引起免疫應答異常［10］。若Th1/Th2 失衡未能及時糾正，則會導致病情加重，增加治療難度，甚至引起嚴重并發癥，不利于改善預后。開瑞坦片為第二代抗組胺藥，有較強的抗H1受體作用，還可抑制嗜酸細胞為主的炎性細胞聚集，降低肥大、嗜酸性細胞的脫顆粒反應，發揮抗過敏作用，但長期應用抗過敏藥容易引起耐藥，影響療效并導致復發率增加。富馬酸盧帕他定片具有很強的抗組胺活性，高于西替利嗪及氯雷他定，其具有雙通道抗變態反應藥物，可拮抗血小板PAF 活性［11］。該藥對多種炎癥因子分泌有抑制作用，能減輕機體炎癥。富馬酸盧帕他定片口服后吸收良好，服藥后0.75～1.00 h 達到血藥濃度峰值［12］，但有報道顯示富馬酸盧帕他定片可能有中樞抑制作用，但僅在高劑量中可能出現。談燕等［13］報道，富馬酸盧帕他定片可抑制嗜酸細胞、中性粒細胞的移動，有利于進一步調節機體Th1、Th2 的表達，但具體機制尚未明確。本研究結果提示，觀察組總有效率高于對照組，表明富馬酸盧帕他定片治療慢性自發性蕁麻疹效果顯著。

研究表明，蕁麻疹引起的過敏反應與T 細胞異常存在關聯，具體表現為血清CD4+T 淋巴細胞下降而CD8+T 淋巴細胞增高，導致CD4+/CD8+處于失衡狀態［14］。若細胞免疫持續異常，則會促進白三烯等炎癥物質大量釋放，導致癥狀反復。本研究結果顯示，兩組治療后CD4+T 淋巴細胞、CD4+/CD8+均較治療前增高，CD8+T淋巴細胞較治療前下降，表明兩種藥物均能改善免疫功能。觀察組治療后CD4+T 淋巴細胞、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+T 淋巴細胞低于對照組，表明與開瑞坦片相比，富馬酸盧帕他定片能夠進一步糾正CD4+/CD8+失衡。其機制可能是富馬酸盧帕他定片對組胺介導的炎癥反應有抑制作用，從而能夠有效調節機體免疫，改善T淋巴細胞亞群的表達。

IL-12、IFN-γ 由Th1 類細胞分泌，而IL-4、IL-8、IL-10 由Th2 類細胞分泌，Th1 與Th2 屬于互相制約、調節的關系，二者保持動態平衡狀態，共同維持體液免疫和細胞免疫的正常運行。本研究結果顯示，兩組治療前血清IL-12、IFN-γ 水平較低，而IL-4、IL-8、IL-10水平較高，提示慢性自發性蕁麻疹可破壞Th1/Th2 的平衡狀態，加重過敏反應。治療后兩組血清IL-4、IL-8、IL-10 水平均低于治療前，IL-12、IFN-γ 水平均高于治療前；觀察組治療后血清IL-4、IL-8、IL-10 水平低于對照組，血清IL-12、IFN-γ 水平高于對照組。提示兩種藥物均可有效糾正Th1/Th2 的失衡狀態，富馬酸盧帕他定片的效果更佳。

邢春華等［15］報道，10 mg 開瑞坦和富馬酸盧帕他定片的不良反應比較無明顯差異，認為二者均有良好的安全性。本研究結果顯示，兩組不良反應均為輕度，無需藥物處理，不影響治療，表明兩種藥物均有較高的安全性。

綜上所述，與開瑞坦片相比，慢性自發性蕁麻疹患者采用富馬酸盧帕他定片治療能進一步對Th1、Th2 介導的細胞因子進行調節，糾正Th1/Th2 失衡，改善機體免疫，用藥安全性高。本研究也存在一定的局限性，如樣本量較少、觀察時間較短，未來我們將擴大樣本量繼續深入研究。