臨床重要耐藥菌感染傳播防控策略專家共識

楊啟文,吳安華,胡必杰,李六億,劉運喜,孫自鏞,呂曉菊,施 毅,卓 超,鄭 波0,宗志勇,盛國平,寧永忠，張 嶸，胡付品，陳中舉，李福琴，姜亦虹，戰 榕，孫樹梅，俞云松，徐英春，歐洲臨床微生物和感染病學會藥敏委員會華人抗菌藥物敏感性試驗委員會(ChiCAST)

(1. 中國醫學科學院北京協和醫院檢驗科，北京 100730； 2. 中南大學湘雅醫院醫院感染控制中心，湖南 長沙 410008； 3. 復旦大學附屬中山醫院感染病科，上海 200032； 4. 北京大學第一醫院感染管理科，北京 100034； 5. 解放軍總醫院感染管理科，北京 100039； 6. 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院檢驗科，湖北 武漢 430030； 7. 四川大學華西醫院感染性疾病中心，四川 成都 610041； 8. 中國人民解放軍東部戰區總醫院呼吸科，江蘇 南京 210002； 9. 廣州醫科大學附屬第一醫院呼吸疾病國家重點實驗室，廣東 廣州 510120； 10. 北京大學第一醫院感染科，北京 100034； 11. 浙江大學傳染病診治國家重點實驗室，浙江 杭州 310003； 12. 北京市垂楊柳醫院檢驗科，北京 100022； 13. 浙江大學醫學院附屬第二醫院檢驗科，浙江 杭州 310009； 14. 復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所，上海 200040； 15. 鄭州大學第一附屬醫院感染管理科，河南 鄭州 450052； 16. 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院感染管理科 江蘇省醫院感染管理質控中心，江蘇 南京 210008； 17. 福建醫科大學附屬協和醫院血液科，福建 福州 350001； 18. 南方醫科大學南方醫院感染管理科，廣東 廣州 510515； 19. 浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院感染科，浙江 杭州 310020)

在過去的二十年，抗菌藥物耐藥病原菌已經成為全球重大公共衛生威脅。根據《中國抗菌藥物管理和細菌耐藥現狀報告(2019)》[1]公布的數據，全國細菌耐藥監測網(China Antimicrobial Resistance Surveillance System, CARSS)2018年耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、耐萬古霉素屎腸球菌(VREM)、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)、耐亞胺培南銅綠假單胞菌(IPM-R-PA)、耐亞胺培南鮑曼不動桿菌(IPM-R-AB)的分離率已達30.9%、1.8%、1.4%、10.1%、18.4%和52.6%。

各種病原菌可在人與人之間傳播，且主要通過接觸傳播，醫院內患者尤其是免疫缺陷患者往往是泛耐藥菌的易感人群。泛耐藥菌感染者和定植者均是傳染源，醫務人員也可能因為泛耐藥菌的定植而成為新的傳染源，導致在一定范圍內的暴發流行。世界衛生組織(WHO)等國際組織已提出綜合防控措施，包括病原菌監測、手衛生、接觸預防、患者隔離、環境消毒等措施[2-4]，但國內尚缺乏完善的、針對中國自身國情的臨床重要耐藥菌綜合防控措施技術體系。本共識組織相關專家撰寫了臨床重要耐藥菌感染傳播防控策略，涉及通用策略和個性化策略，供臨床參考。

1 術語定義

1.1 耐藥(resistance) 微生物對臨床治療(常規)使用的關鍵藥物的敏感性減弱、喪失[5]。

1.2 多重耐藥(multidrug-resistant，MDR)、廣泛耐藥(extensively drug-resistant，XDR)、全耐藥(pandrug-resistant，PDR)和多重耐藥的微生物(multidrug-resistant organism，MDRO) 目前學術界對各種病原菌MDR、XDR、PDR的標準定義尚未統一，但有國際專家建議的暫行標準可供參考[6-7]。目前已發表的相關共識多定義如下。MDR：對可用藥物中3類或更多(每類中的1種或更多)不敏感。XDR：對可用藥物除了2類或1類之外，其余(每類中的1種或更多)均不敏感。PDR：對可用藥物均不敏感。

1.3 醫療保健相關感染(healthcare-associated infection， HCAI)、醫院獲得性感染(hospital acquired infection， HAI)、醫源性感染(iatrogenic infection， II)和社區獲得性感染(community-acquired infection， CAI) HCAI：患者接受治療過程中獲得的感染，或某些人員(主要是醫務人員)在醫療環境中獲得的感染[5]。HAI：簡稱醫院感染，指入院時不存在也不處在潛伏期，醫院內獲得的感染，包括出院后才發病的情況，實際工作中有的情況有明確的專業界定。HCAI的范圍比HAI大,二者一般情況可以視作同義詞。II是由生物醫用制品或醫療行為導致的因果關系明確的感染,是HCAI/HAI的一種類型。CAI和HAI相對，是在一般的社會生活環境內——主要是社區內獲得的感染，和醫療環境、醫療行為、醫療制品無關。

1.4 感染控制(infection control，IC) 全稱感染控制與預防(infection control and prevention),指防止或終止感染的擴散(spread)[7]。廣義而言即對感染進行預防與控制，避免發生、加重、體內播散(dissemination)、人際傳播(transmission)并促進治愈的一門學科和實踐。涉及生物學尤其是微生物學、診斷學、治療學、行為學、材料學等。

1.5 抗微生物藥物管理(antimicrobial stewardship，AMS) 也稱作抗生素管理(antibiotic stewardship，AS)、抗菌藥物管理。是通過管理改善抗微生物藥物(抗生素)處方和使用的方式[7]。

2 臨床重要耐藥菌的流行病學、耐藥機制及實驗室檢測

2017年，WHO發布公告，將臨床重要耐藥細菌按危險程度進行分級，指出目前亟需開發新抗菌藥物以應對重要耐藥菌所致感染，包括耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌、產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌目細菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐萬古霉素屎腸球菌等[8]。

CHINET中國細菌耐藥監測網2019年結果顯示，腸桿菌目細菌對第三代頭孢菌素的耐藥率維持在較高水平，其中大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐藥率分別約為55%、45%[9]。銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類的平均耐藥率分別約為25%、75%。近年來，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥率呈快速上升趨勢，且我國不同省份不同醫療機構分離菌株的耐藥率相差較大[10]。研究表明，不同國家不同醫療機構不同人群分離的碳青霉烯類耐藥菌株所產碳青霉烯酶基因型別有較大差別[11]。金黃色葡萄球菌中甲氧西林耐藥菌株的平均檢出率約為35%，且兒童分離菌株中該耐藥菌株的檢出率呈上升趨勢[9]；與國際上報道不同的是，我國臨床分離的萬古霉素耐藥屎腸球菌的檢出率處于低水平，<3.5%[12]。

臨床常見細菌對抗菌藥物耐藥的主要機制包括以下幾個方面：(1)膜孔蛋白改變或缺失。膜孔蛋白編碼基因的改變，或參與膜孔蛋白表達的調節基因的改變，使得相應的膜孔蛋白缺失或功能缺陷，從而引起抗菌藥物耐藥[13]。如肺炎克雷伯菌Ompk35和Ompk36的缺失，導致菌株對碳青霉烯類抗生素耐藥[14]，銅綠假單胞菌由于編碼orpd膜孔蛋白的基因下調而對碳青霉烯類耐藥[15]。(2)外排泵的過表達。外排泵在銅綠假單胞菌和不動桿菌等革蘭陰性菌的β-內酰胺類耐藥中起著重要作用[16]。研究[17-18]表明,肺炎克雷伯菌對替加環素耐藥的機制主要是由于RND型AcrAB-TolC外排泵和OqxAB外排泵高表達所致。(3)水解酶的生成。β-內酰胺酶能夠水解β-內酰胺環，使得抗菌藥物不能與青霉素結合蛋白PBP有效結合，從而干擾細胞壁的合成[19]。其中，碳青霉烯酶是最常見的β-內酰胺酶之一，其產生是腸桿菌目細菌對碳青霉烯類抗生素耐藥最主要的機制[20]。(4)靶位點的改變。 MRSA主要的耐藥機制就是特有的mecA基因大量編碼特殊的對β-內酰胺類抗生素低親和力結合的青霉素結合蛋白PBP2a，從而導致β-內酰胺類抗生素耐藥[21]。革蘭陰性菌基因突變可導致DNA促旋酶或拓撲異構酶活性位點改變，從而引起喹諾酮類耐藥[22]。(5)修飾酶的產生。氨基糖苷鈍化酶能與氨基糖苷類抗生素特定的氨基或羥基結合，從而導致這類抗生素發生鈍化而失效[23]。Tet(X)最早被認為是四環素滅活酶，可在氧氣和NADPH同時存在的情況下化學修飾四環素類藥物，導致四環素類耐藥[24]，而近來研究發現Tet(X)及其變異體與替加環素耐藥密切相關[25]。(6)生物膜的形成。生物膜形成是細菌在抗菌藥物環境下存活的有效途徑[26]，鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌在醫院環境中長期存在，并造成廣泛的醫院感染，與其較強的生物膜形成能力密切相關。

耐藥基因在病原菌中的傳播方式分為垂直傳播和水平傳播兩種方式。第一種傳播方式由于耐藥基因位于菌株染色體上，耐藥性僅能隨著菌株的繁殖由親代傳給子代；而第二種傳播方式由于質粒、轉座子等可移動元件的存在，使得耐藥基因可在不同菌種、不同菌屬、不同菌株間互相傳播，導致耐藥性的廣泛擴散。

以下簡述耐藥菌檢測的實驗室方法：

2.1 MRSA 對受試葡萄球菌使用頭孢西丁紙片法藥敏試驗，或頭孢西丁或苯唑西林稀釋法藥敏試驗，也可使用苯唑西林鹽瓊脂篩選MRSA[27]。一些商品化的顯色培養基也可用于MRSA的篩查。由于絕大多數MRSA攜帶mecA基因，可采用PCR擴增mecA基因檢測MRSA，也可采用乳膠凝集法測定PBP2a檢測MRSA，其檢測靈敏度和特異度分別可達100%和97.1%[28]。

2.2 耐萬古霉素腸球菌(VRE) 采用紙片擴散法、E-test法、腦心浸液瓊脂篩選法和顯色培養基法等。腦心浸液瓊脂篩選法測定萬古霉素MIC和動力試驗及色素產生，可區別萬古霉素獲得性耐藥(如VanA和VanB)與固有、中介水平耐藥(VanC)，萬古霉素對鶉雞腸球菌和鉛黃腸球菌最低抑菌濃度(MICs)8～16 μg/mL屬于固有、中介水平耐藥，而對獲得性耐藥的VRE進行篩查，則是以預防感染為目的[27]。

2.3 產ESBLs腸桿菌目細菌 可使用紙片擴散法或微量肉湯稀釋法進行ESBLs的初篩及確證，相應操作和判讀標準可參考CLSI M100文件。此外，三維試驗、雙紙片協同試驗、E-test法和顯色培養基法也可檢測ESBLs。也可使用分子生物學方法檢測blaCTX-M、blaSHV和blaTEM等ESBLs基因。

2.4 耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌 主要包括耐碳青霉烯類腸桿菌目細菌(CRE)、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CRAB)和耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(CRPA)，可采用紙片擴散法、自動化儀器法、微量稀釋法或 E-test法及顯色培養基法等，也可采用分子生物學方法檢測blaNDM、blaKPC、blaIMP、blaOXA-48等耐藥基因。目前，實驗室檢測碳青霉烯酶的方法眾多，主要包括CarbaNP 試驗、改良碳青霉烯滅活試驗(mCIM)、碳青霉烯酶抑制劑增強試驗、免疫層析試驗以及分子生物學方法等。其中酶抑制劑增強試驗使用3-氨基苯硼酸和 EDTA可判斷被測菌株是否產生A類碳青霉烯酶(主要為 KPC酶)、B類金屬酶或同時產兩種類型的碳青霉烯酶，操作簡單、結果易讀[29]。免疫層析試驗采用抗原抗體反應的技術，可在15 min內快速檢測碳青霉烯酶并可分型,總體靈敏度和特異度可分別達97.31%和99.75%[30]。

2.5 多重耐藥艱難梭菌 可采用環絲氨酸-頭孢西丁-果糖瓊脂(CCFA)培養基或艱難梭菌鑒定(CDIF)培養基對艱難梭菌(CD)進行培養，但單純的細菌培養不能用于診斷CD的感染，僅用于菌株分型和耐藥性的后續檢測[31]。實驗室常使用酶聯免疫法或層析法測定CD毒素、CD高水平表達的代謝谷氨酸脫氫酶(GDH)以及分子生物學方法測定毒素基因的兩步法或三步法聯合檢測CD的感染[32]。亦可使用分子生物學方法檢測tcdA、tcdB、cdtA、cdtB等毒素基因。CD的耐藥性檢測可采用瓊脂稀釋法或E-test。

2.6 多重耐藥耳念珠菌 多重耐藥耳念珠菌[7]可采用表型鑒定、分子生物學及基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜(MALDI-TOF)等方法進行鑒定，但基于表型的檢測方法可能將耳念珠菌鑒定為希木龍假絲酵母菌或其他假絲酵母菌。藥敏的檢測通常采用CLSI M60推薦的微量肉湯稀釋法[33]。亦可檢測ERG基因是否存在突變或缺失，從而導致對唑類藥物耐藥；檢測FKS基因是否存在突變，而導致棘白菌素類藥物耐藥。 見表1。

表1 臨床重要耐藥菌的流行病學、耐藥機制、傳播方式以及實驗室檢測方法

3 臨床重要耐藥菌感染防控通用要點

3.1 手衛生 正確執行手衛生可減少手部微生物(包括耐藥菌)污染，從而降低醫院感染發生風險。手衛生被認為是預防和控制耐藥菌傳播的最基礎、最有效、最經濟的策略[34]。手衛生是減少病原體感染和傳播不可或缺[35-36]的手段，也是感染防控的基礎措施之一，是整體防控策略的一部分。規范的手衛生設施包括流動水洗手池、非手觸式水龍頭開關、洗手液、干手設施、手消毒劑和手衛生流程示意圖等。手衛生設施的設置應方便可及，符合《醫務人員手衛生規范》(WS/T 313—2019)[37]的要求。

各醫療機構應依據國家規范，制定本機構的手衛生制度，并實施有關策略。包括改善手衛生設施，保證手衛生用品充足且便于獲取；張貼手衛生警示標識和提醒；開發領導層，提高重視程度并加強管理；增強對各級各類人員手衛生知識與技能培訓教育，開展多種形式的手衛生宣傳活動，提高各類人員手衛生意識與技能；加強手衛生監督、管理、考核與信息反饋；鼓勵患者參與手衛生改進實踐，提高耐藥菌感染患者探視人員的手衛生意識；營造醫療機構內良好的手衛生文化等[38-41]。落實各項措施，切實提高醫務人員手衛生意識、依從性和正確性，降低耐藥菌交叉感染的風險。

3.2 接觸預防

3.2.1 基本要求 MDRO感染或定植的患者需在標準預防的基礎上采取接觸預防措施。根據標準預防原則，應在合理的時機正確地實施手衛生；當執行有噴濺操作(如傷口沖洗、吸痰、氣管插管等)、護理氣管切開的患者和有分泌物噴濺的患者時，以及在有證據支持感染或定植源(如燒傷創面)引發傳播的環境中工作時，應進行面部防護，如佩戴口罩和護目鏡或防護面屏[42-43]。標準預防措施對于防止潛在定植患者的傳播也至關重要，MDRO定植通常不易被檢測到，即使是主動監測也可能由于缺乏敏感性、實驗室缺陷，或由于抗菌藥物治療導致間歇性定植而無法識別[44]。因此，采取接觸預防的同時，不能忽略正確實施標準預防。

3.2.2 管理要求 制定MDRO感染防控相關制度，包括抗菌藥物合理應用管理、MDRO預防和控制措施、手衛生制度等；開展相關科室的教育培訓，對所有醫生、護士、醫技人員、保潔人員、外送人員分層次分別進行培訓和宣教，提高工作人員對MDRO的重視，嚴格執行工作人員工作過程中涉及到的MDRO防控措施；與微生物室合作，規范標本送檢；獲取上級行政支持，提高醫院領導層面對MDRO防控工作的重視程度，配備合格、充足的隔離用品；專人負責MDRO的監測并監督各科室執行各項措施。

3.2.3 接觸預防措施 (1)患者隔離(見3.3)。(2)接觸隔離：對實施接觸預防的患者進行診療護理時，醫務人員可能接觸患者或患者周圍環境中可能受污染的區域時需穿隔離衣和戴手套。在進入患者病房之前穿好隔離衣和戴好手套，離開病房前摘掉手套并脫隔離衣[45-46]。醫務人員對患者實施診療護理操作時，將MDRO感染或定植患者安排在最后進行，轉診或外出檢查之前通知接診或接待檢查的科室，提醒其采取相應防控措施。(3)診療用品處理：與患者直接接觸的相關醫療用品，如聽診器、血壓計、體溫表、輸液架等要專人專用，并及時消毒處理。輪椅、擔架、床旁心電圖機等不能專人專用的醫療器械、器具及物品要在每次使用后擦拭消毒。(4)環境清潔消毒：清潔和消毒可能被病原體污染的環境表面和設備，包括鄰近患者的物體表面(如床欄桿、床頭桌)、患者診療環境中經常接觸的表面(如門把手、病房中廁所的表面和周圍)；優先清潔實行接觸隔離措施的房間，并重點清潔消毒患者經常接觸的表面(如床欄桿、床頭桌、病房浴室的設備、門把手)和臨近患者的設備。(5)醫療廢物管理：在患者床頭放置醫療廢物桶。在MDRO感染患者或定植患者診療過程中產生的醫療廢物，以及沾有患者痰液、體液等的生活垃圾，應當按照醫療廢物進行處置和管理。

3.3 患者隔離

3.3.1 病原體 對于CRE、CRAB、CRPA、MRSA、VRE、CD感染或定植者，需要隔離。如果條件有限,則優先對CRE感染者或定植者隔離;我國普通人群中產ESBLs的腸桿菌目細菌比例較高，在醫療機構內通過隔離預防此類耐藥菌傳播，已無實際意義。

3.3.2 隔離方法 (1)單間隔離: 應優先將CRE、CD感染或定植者安置于單人病室，尤其是傳播風險大的患者，如有人工氣道機械通氣、大小便失禁、傷口持續有分泌物等情形的患者。隔離病室入口處應有明顯隔離標識，隔離病室診療用品應專人專用，醫務人員和探視者進入隔離病室應執行接觸預防措施和手衛生。(2)集中安置: 當不具備實施單間隔離的條件時,應將同一種耐藥菌感染或定植者安置在同一間病室或隔離區域,保證與其他患者有足夠的床間距。劃定集中安置患者護理活動限制區域，可設物理屏障或劃線標注。避免在耐藥菌感染或定植者緊鄰區留置各種導管、安置有開放傷口或免疫功能低下等易感患者。

接收隔離耐藥菌感染或定植者，需安排專門的照護工作人員，即不應同時擔負無耐藥菌感染者，或非同種耐藥菌感染或定植者的照護任務。其他醫務人員，如護士、呼吸治療師等視醫療機構具體情況參照執行，特別是在耐藥菌感染流行或暴發期間。

3.3.3 隔離期限 原則上應隔離至耐藥菌培養連續兩次陰性。對于部分長期攜帶耐藥菌患者，可以至疾病癥狀消失出院時。

3.4 主動監測

3.4.1 感染患者監測 對于有感染癥狀的患者，應及時送檢相應的微生物標本進行檢測(如培養、核酸檢測等)。當從標本中檢出臨床重要耐藥菌時，實驗室應將結果及時通知相應的臨床醫務人員和感控人員。

3.4.2 無癥狀定植者的主動篩查

3.4.2.1 篩查的意義 無癥狀的耐藥菌定植患者可成為潛在的傳染源，對其開展主動篩查有助于早發現、早應對。然而，在采取包括手衛生、環境衛生等標準預防情況下，對于特定耐藥菌(如產ESBLs的腸桿菌目細菌)進行主動篩查是否有必要(是否能增加防控效果)還存有較大爭議。除CRE、MRSA和VRE外，當前階段主動篩查并非是一線防控措施，而往往作為一線措施控制不佳時或暴發調查時的強化防控措施。

3.4.2.2 篩查的耐藥菌 基于現有研究，主動篩查通常針對以下耐藥菌和特定標本類型， CRE(糞便或直腸拭子)[47]、 MRSA(鼻前庭拭子)、VRE(糞便或直腸拭子)，由醫療機構依據自身防控重點和耐藥菌情況等考慮開展。

此外，鼓勵有條件的醫療機構對其他種類耐藥菌(如鮑曼不動桿菌)和標本類型(如下呼吸道標本)進行主動篩查科研。

3.4.2.3 篩查的指征 有條件的醫療機構宜依據自身醫療服務的特點和耐藥菌監測數據等資料，確定特定或高風險人群，并對其開展特定耐藥菌的主動篩查。(1)在非耐藥菌感染暴發時，開展主動篩查的特定或高風險人群通常包括預估入住ICU>2 d患者，需入住新生兒ICU的新生兒，需進行器官、骨髓/干細胞移植的患者，器官移植的供體，需進行心臟手術患者(僅需篩查MRSA)等。(2)在暴發或懷疑暴發時，宜對涉及病區的所有入院和在院患者進行篩查。若受條件限制確實無法做到，則宜優先篩查高風險患者，通常包括：過去6個月內已知曾檢出該耐藥菌的患者，從耐藥菌感染高風險科室(如ICU)轉入者，有與已知耐藥菌感染/定植者同一病室、免疫受限、移植術后、有開放氣道、有大面積創面、新生兒、從別的醫療機構轉入等耐藥菌感染發生高危因素之一的患者。(3)不推薦對醫務人員進行CRE、VRE等耐藥菌的主動篩查。(4)不推薦常規對醫務人員進行MRSA主動篩查。有報道醫務人員攜帶MRSA可能與醫院感染暴發有關，當面對MRSA感染暴發而經過環境采樣、詳細調查和采取干預措施后仍未能控制暴發時，在知情同意情況下方可考慮對醫務人員進行MRSA主動篩查。

3.4.2.4 篩查的頻率 主動篩查包括入院/入病區48 h內采樣以反映帶入情況，以及在院/在病區采樣以反映院內獲得情況，其頻率取決于篩查目的(如是否為暴發調查)、資源配置(如采樣和檢測的人力)，常見為一周一次，在暴發調查時可能更頻繁。

3.4.2.5 篩查的方法 主動篩查通常包括對標本進行核酸擴增檢測和培養鑒定兩種方法。基于現有條件，最常采用的是培養鑒定方法(通常使用含特定抗菌藥物的選擇性培養基)，但培養方法耗時較長(1～2 d)，且敏感性較核酸方法低。鼓勵有條件的醫療機構開展核酸擴增檢測方法，并對其進行敏感性和特異性的觀察。核酸方法檢測已知的菌種和已知的耐藥基因，但不能檢測未被納入的已知耐藥基因或新的尚未知的耐藥基因，同時也往往難以將特定耐藥基因與特定菌種關聯。

3.5 環境監測 《病區醫院感染管理規范》[48]和《醫院消毒衛生標準》[49]中規定懷疑醫院感染暴發或疑似暴發與醫院環境有關時，應進行目標微生物檢測；應每季度對重癥監護病房物體表面、醫務人員手和空氣進行消毒效果監測，當懷疑醫院感染暴發、ICU新建或改建以及病室環境的消毒方法改變時，應隨時進行監測。《醫療機構環境表面清潔與消毒管理規范》[50]、《多重耐藥菌醫院感染預防與控制技術指南(試行)》[51]規范均未對MDRO的環境監測是否需要常規開展、監測頻率及方法作出具體要求。

針對環境監測，國際上發達國家已取消常規微生物監測，美國疾病控制與預防中心(CDC)和加拿大在環境相關指南中指出醫療機構不需要對空氣、水和環境表面進行常規采樣監測，認為常規環境衛生學監測投入成本大、收益不足，而環境衛生學監測陽性結果與醫院感染發生的相關性也待明確。目前，國內常規環境監測仍停留在醫院的普通環境表面，很少開展臨近患者診療區域內高頻接觸表面的監測，且現有的檢測環境清潔衛生的方法[50]，包括目測法、化學法(熒光標記法、熒光粉跡法、ATP法)、微生物法，各有利弊，仍缺乏科學、簡便、成本低廉的方法。

3.6 環境清潔消毒 環境的清潔與消毒在控制臨床重要耐藥菌的感染與傳播中發揮著不可或缺的作用，環境包括地面、床單元及各種物體表面，重點在于床單元及高頻接觸的設備。根據相關行業標準和技術規范，醫療機構應對床單元表面及高頻接觸的設備進行定期清潔消毒，或者在遇到污染時進行及時消毒，患者出院時應進行終末消毒。當醫院感染暴發或檢出MDRO時，應強化清潔與消毒，主要是增加清潔與消毒的頻率,而非增加消毒劑濃度，此主要基于耐藥菌為抗感染藥物耐藥而非對消毒劑耐藥的考慮。常用含有效氯400～700 mg/L消毒劑作用時間10 min，頻次≥2次/天；被患者血液、體液、分泌物等污染的環境表面，應先采用可吸附的材料將其清除，然后采用含有效氯2 000～5 000 mg/L的消毒劑作用30 min；非艱難梭菌耐藥菌感染環境也可以采用季銨鹽，或采用季銨鹽加紫外線消毒[52]。與此同時，需要注意重復使用的清潔工具應及時清洗消毒、干燥保存。此外，保潔人員的配備及培訓、環境清潔消毒過程的監督與監測也是確保環境清潔衛生質量的重要方面[53]。

3.7 去定植(decolonization) 去定植是一種基于循證依據的干預措施，可用于預防CHAI[54]。去定植分為普遍性去定植和目標去定植，后者往往通過篩查臨床重要的MDRO，而采取相應的干預措施。術前鼻拭子篩查金黃色葡萄球菌，并對定植者鼻腔局部涂抹2%莫匹羅星軟膏或與葡萄糖酸氯己定(CHG)擦浴聯用，可有效降低術后(特別是心臟手術和整形手術)感染的風險[55]。CHG是最具有循證依據的皮膚去定植劑，在交叉對照臨床試驗中，每日CHG洗浴能降低原發血流感染(BSI)[54]。在重癥監護病房(ICU)中，CHG洗浴已被證明能減少MRSA和VRE的交叉傳染率，但廣泛使用莫匹羅星和氯己定可能會加速耐藥[56]。因此，作為加強的MRSA控制措施，CDC建議只對特定人群實施有限的去定植[57]。

腸道CRE和VRE去定植一般是比較困難的。在血液病患者中，粘菌素選擇性腸道去定植可能有利于在短期內降低MDR/廣泛耐藥革蘭陰性桿菌(XDR-GNB)腸道定植率和BSI風險，但不具有長期持續的效果[58]。CDC不推薦對腸道VRE或多重耐藥革蘭陰性桿菌(MDR-GNB)定植患者去定植。ESCMID-EUCIC專家小組亦不建議對第3代頭孢耐藥腸桿菌目細菌和CRE攜帶者進行常規去定植。對于CRAB、全耐藥革蘭陰性桿菌(PDRGNB)和泛耐藥銅綠假單胞菌(XDRPA)等定植患者，目前證據還不足以提供任何干預的建議[59]。糞菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)是一種非常有效的治療難治性CD感染的方法，有希望用于腸道MDR細菌去定植[60]。

3.8 臨床應用管理 為有效遏制耐藥菌的快速增長，持續做好臨床抗菌藥物合理應用管理工作，醫療機構應成立抗菌藥物合理應用與管理小組，按照安全、有效、經濟的原則，制訂醫院抗菌藥物目錄，優先選擇循證醫學證據充分的品種，并在實踐中不斷優化與動態調整；對圍手術期及非手術患者預防用藥應嚴格掌握指征。治療用藥應充分考慮患者、微生物以及抗菌藥物三要素，醫療機構要制訂詳細的抗菌藥物合理應用培訓及考評方案，并嚴格培訓落實；醫生應掌握各類抗菌藥物的抗菌譜、藥代藥效學參數、藥物的不良反應，在啟用抗菌藥物前盡可能送檢微生物標本，積極查找病原體，以開展針對性治療；治療過程中綜合考慮患者的感染部位、基礎疾病、發病場所、病理生理狀態選擇抗菌藥物[61-62]。充分發揮臨床藥師在抗菌藥物管理中的技術支撐作用，將抗菌藥物管理納入處方審核和點評，推薦信息化手段實現處方的前置審核、過程干預，不斷加強重點抗菌藥物以及聯合用藥的監管[63]；推薦開展重點抗菌藥物的治療濃度監測，指導臨床精準用藥；感控部門專業技術人員應當參與抗菌藥物臨床應用、耐藥菌的管理以及感染性疾病多學科會診；感染性疾病科醫生應發揮專業優勢，對臨床其他科室抗菌藥物臨床應用提供技術指導[64]；檢驗學科積極探索快速診斷技術，以提高感染性疾病診斷效率，促進抗菌藥物精準使用；信息部門通過信息化手段實現抗菌藥物臨床使用的動態監測。

3.9 多學科協作管理模式 按照《抗菌藥物臨床應用管理辦法》和《抗菌藥物臨床應用指導原則》要求，各級醫療機構應建立抗菌藥物臨床應用多學科管理體系與多學科專業技術團隊。由醫務、感染、藥學、臨床微生物、醫院感染管理、信息、質量控制、護理等多學科專家組成抗菌藥物管理工作組負責抗菌藥物管理日常工作，以及由包括感染性疾病、藥學(尤其臨床藥學)、臨床微生物、醫院感染管理等相關專業人員組成的專業技術團隊為抗菌藥物管理提供技術支撐。管理工作組和專業技術團隊都必須做好多部門、多學科分工合作，多數醫院由醫務部門牽頭，少數醫院由藥學部門牽頭。管理工作組負責審定抗菌藥物管理政策與策略、抗菌藥物供應目錄、處方集與感染性疾病診治指南。技術團隊負責為抗菌藥物臨床應用管理提供專業技術支持，對臨床科室抗菌藥物臨床應用進行技術指導和咨詢，為醫務人員和輻射的醫療機構提供抗菌藥物臨床應用相關專業培訓。臨床藥學部門負責抗菌藥物臨床應用監測，信息化部門負責充分利用信息化管理手段進行抗菌藥物臨床應用管理，臨床微生物部門負責病原微生物檢測和細菌耐藥監測，醫院感染管理部門負責醫院感染預防與控制，臨床科室提高合理用藥水平并注重采取綜合措施預防感染。管理工作組與專業技術團隊共同實施抗菌藥物管理的核心策略—抗菌藥物臨床應用的分級管理，以及診療指南培訓、使用合理性評估、督查反饋和質量持續提高等工作。

醫院感染防控信息化建設是醫院感染協作管理的重要內容，各級醫院應加強醫院感染信息的電子化以及實時化，能及時監控醫院感染常見MDRO，并可信息化查詢各個醫院感染相關指標。

4 臨床重要耐藥菌感染防控個性化要點

4.1 MRSA (1)根據當地MRSA流行病學和患者人群易感性，針對地應用實時PCR從鼻拭子中快速篩查MRSA無癥狀定植患者[65]。(2)對于無癥狀MRSA定植患者，使用洗必泰沐浴和鼻腔莫匹羅星對MRSA進行去定植治療,可降低MRSA感染風險[66]。(3)醫護人員接觸MRSA定植患者或處理被MRSA污染的器材可能造成手部被MRSA污染甚至短期定植,提高醫護人員和患者手衛生依從性,可減少MRSA醫院內播散[67]。(4)醫護人員在護理MRSA定植患者時使用接觸預防措施(如使用一次性隔離衣和手套)。(5)MRSA可污染患者周圍環境中接觸過的物品和器械,并持續存在,故有效的清潔和消毒是常規策略的重要部分。

4.2 VRE (1)VRE的臨床篩查：針對VRE的篩選方法國內多數臨床實驗室采用臨床拭子培養，主動篩查的標本包括糞便、肛門或肛周拭子。除此之外還有選擇性富集肉湯、顯色瓊脂以及微陣列法直接從臨床拭子中鑒定VRE[68]。美國CDC 2007年的指導方針建議進行常規監測[69]，國內VRE分離率高的醫療機構應進行主動篩查監測，尤其是危重癥患者和免疫抑制人群。(2)VRE的接觸預防措施:2019年美國CDC認為，維持和改善感染預防和控制措施，如手衛生和表面消毒，對于進一步減少VRE感染的數量和保護脆弱的患者群體至關重要[7]。(3)環境清潔與消毒：加強環境清潔與消毒可降低VRE傳播風險[70]。清潔措施可包括紫外線清洗系統、使用熒光標記評估的微纖維和蒸汽技術、室內消毒(含有效氯1 000 mg/L的消毒劑)與醫院范圍內改進的手衛生相結合等。VRE感染患者使用專用或一次性護理設備，所有重復使用的設備均應在使用后進行徹底清潔和消毒。(4)VRE的去定植：針對高危患者的VRE去定植化，目前還沒有標準的或公認的去定植方案，采取的VRE去定植措施應在感染控制小組和臨床微生物專家或感染病醫生協商評估后制定，曾使用過的去定植方法包括糞菌移植、使用桿菌肽或口服利奈唑胺和達托霉素[68]。(5)抗菌藥物管理：了解和監測抗菌藥物的使用模式，尤其與VRE感染病例相關的抗菌藥物使用更應受到重視，限制諸如萬古霉素和頭孢菌素之類廣譜抗菌藥物的不必要使用，減少住院時間,以防止VRE的出現和擴散[71]。

4.3 產ESBLs腸桿菌目細菌 產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌目細菌(extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacterales, ESBL-PE)，亞洲兒童ESBL-PE的血流感染率為7%，致新生兒的病死率為36%，個性化防控ESBL-PE感染的措施值得高度重視。(1)針對ESBL-PE感染菌及定植菌，逐步建立國家級或省級自愿主動報告系統[72]。(2)及時發現與診斷ESBL-PE感染，對高危人群及時取肛拭子，篩查ESBL-PE定植狀況，酌情予益生菌或噬菌體去定植，對感染高危人群根據感染部位，適時采集合格標本送培養，盡量早診、早防、早治[73]。(3)針對特殊人群，妊娠婦女有癥狀尿路感染者中ESBL-PE感染占21%，無癥狀菌尿癥者中ESBL-PE為28%, 對妊娠婦女及時篩查尿液與糞便ESBL-PE攜帶狀態有助于早診、早防、早治[74]。(4)ESBL-PE感染社區發病者(community onset)，應特別關注旅游人群，提倡餐廳配備洗手液，取進食者先洗手再取進食，備餐時應生熟分開，提倡分餐制，醫院發病(hospital onset)者，規范防控醫院交叉感染; 植入物相關感染(DRI)，盡量規范使用各種置管(動靜脈置管、鼻胃管、氣管插管等)，酌情拔除導管或去除植入物[75]。(5)研發床旁快速檢測試條，盡快明確定植或感染，臨床應力爭合理使用各類抗菌藥物。一旦出現ESBL-PE感染病，若為血流感染或免疫功能低下人群，宜選碳青霉烯類藥物;若非危及生命或免疫功能相對正常者感染，可選酶抑制劑復合制劑，如含克拉維酸、他唑巴坦、阿維巴坦的制劑。ESBL-PE感染應慎用頭孢哌酮/舒巴坦，不宜選用氨基糖苷類、磺胺類、喹諾酮類，禁用不含酶抑制劑的青霉素類、頭孢菌素類及氨曲南[76-77]，及時清除感染者的ESBL-PE也能防止傳播。

4.4 碳青霉烯耐藥腸桿菌目細菌 肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌等腸桿菌目細菌對碳青霉烯類耐藥(CRE)形勢日趨嚴峻，對我國及我國周邊的其他東南亞國家構成嚴重威脅[78]。

(1)由于CRE可分布于社區與醫院環境、食物、動物之中，應逐步建立國家或省級醫畜自愿主動篩查報告體系[79-80]。(2)加強國家層面定期愛國衛生運動，重視環境衛生與消毒。就CRE定植和/或感染的風險進行全民教育與培訓, 借助各種媒體手段宣傳與測試等，提高大眾認知水平，踐行實施所有感染病(包含傳染病)的預防措施，做到正確的手衛生、適時佩戴口罩、食物生熟分開、分餐制，醫院病室內換床單避免揚塵，病室內垃圾作為醫療廢物加以徹底處理[81]。(3)以危急值管理CRE。用過碳青霉烯類藥物者腸道攜帶CRE發生CRE血流感染的概率高于未攜帶者4倍，40% CRE攜帶可≥1年，故對使用碳青霉烯類藥物者，尤其擬作器官捐獻及接受者，應常規篩查糞便CRE攜帶情況，促進早知早防，可探討益生菌或噬菌體去定植的可行性[82]。(4)目前,歐盟指南不推薦用抗菌藥物去定植CRE[52]。對8例CRE定植者用糞菌移植去定植，在糞菌移植后3個月內，8例定植者中3例去定植成功，具有中等去定植效果[83]，值得嘗試。篩查CRE定植者的密切接觸者，或許能助推預防傳播的教育與實踐。(5)在重點病區(如ICU、移植病房等)或CRE高發病區對CRE定植和感染者進行主動監測,并對CRE攜帶者進行隔離,有助于降低病區內CRE發生率。主動監測標本類型推薦直腸拭子[47]。

4.5 CRAB和CRPA 侵襲性操作和環境衛生均可以影響ICU中CRAB和CRPA感染發生和克隆傳播。降低中心靜脈導管、氣管導管和導尿管等侵入性醫療器械的使用率，嚴格執行有創操作的適應證和無菌技術, 留置患者體內的醫療器械應定期評估使用的必要性, 不需要時應立即終止器械使用。呼吸機應嚴格按照規范清潔消毒, 呼吸機管道、濕化器應規范更換，頻次為1次/周。采用復方氯己定含漱液、呋喃西林漱口液等幫助患者清洗口腔內部細菌，高效的口腔護理可降低感染發生。醫護人員應促進ICU環境管理體系建立,加強空氣和環境消毒。加強醫護人員的接觸預防知識，加強抗菌藥物管理，提高手衛生依從性，實施不同操作前手部均應嚴格消毒，使用一次性或專用的患者護理設備。

4.6 艱難梭菌感染(CDI) CDI可導致嚴重的腹瀉甚至死亡。無癥狀感染者也可排出CD芽孢，但傳染性較有癥狀的CDI患者輕[31]。由于缺乏足夠的證據，不建議對無癥狀感染者進行篩查和隔離[84]。合理使用抗菌藥物是預防和控制CDI最有效手段之一。胃酸抑制劑(PPI)的使用與CDI存在關聯，應避免非必要PPI的使用。為防止醫院內傳播，發現CDI患者時，將患者安排在有獨立衛生間的單人病房[84]。醫護人員或陪護者在進入病房時應穿戴好隔離衣和手套[84]。對疑似CDI患者也應做好預防性接觸隔離措施[85]。在接觸CDI患者前后及脫下手套后應嚴格執行手衛生。CD芽孢對乙醇類消毒劑存在很強的抵抗性，在常規環境中可使用乙醇類消毒劑執行手衛生，在暴發或高流行環境中應優先使用軟肥皂和清水洗手[84, 86]。建議使用合法有效的殺芽孢消毒劑或含有效氯濃度為5 000 mg/L的消毒劑進行環境的每日清潔消毒與CDI患者病房的終末消毒[31, 85]。不推薦利用非接觸式消毒技術(如紫外線照射、過氧化氫蒸汽消毒)預防CDI[84]。

4.7 多重耐藥耳念珠菌 近年來，唑類嚴重耐藥和高致死率的耳念珠菌(C.auris)血流感染在醫療機構暴發性流行，引起了全球的重視[87-90]，尤其重視其防控：(1)建立國家以及省市級主動報告體系和耳念珠菌監測網，納入當前或既往曾檢測出耳念珠菌的患者或定植者, 評估傳播情況。(2)耳念珠菌感染以及定植患者進行接觸隔離。(3)患者盡量使用一次性醫療設備和耗材，相同病例可共用設備。(4)醫護人員、探視人員應嚴格遵守標準手衛生規范。(5)加強環境清潔消毒，推薦使用含氯消毒劑每日三次常規環境消毒或終末消毒，或洗必泰葡萄糖酸鹽消毒。已報道存在耳念珠菌的部位包括患者的床、手機、搖床控制器、地板，醫務人員工作區域的椅子、床單、醫療儀器、門把手、壁櫥、洗手池、便盆和墩布池，醫院感染暴發時還見于公用的腋溫計、公用的血壓袖帶。(6)耳念珠菌感染患者接受心胸手術前的皮膚準備：推薦10%聚維酮碘。見表2。

表2 臨床重要耐藥菌的感染防控推薦措施a

5 總結

耐藥菌的傳播嚴重威脅人類健康，加強耐藥菌感染的預防、控制和診療能力建設，是醫療機構防控耐藥菌感染傳播的重要內容。目前，我國政府和醫療機構高度重視細菌耐藥問題，并且耐藥菌防控初見成效，我國大部分常見臨床耐藥細菌的檢出率呈下降趨勢或保持平穩，醫院感染防控水平逐漸提高。但耐藥菌防控不可松懈，廣大醫務工作者仍需積極探索，尋找更契合我國國情的防控策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

編審專家(排名不分先后)：劉正印(中國醫學科學院北京協和醫院感染內科)、馬小軍(中國醫學科學院北京協和醫院感染內科)、梅丹(中國醫學科學院北京協和醫院藥劑科)、李若瑜(北京大學第一醫院皮膚性病科)、鄭波(北京大學第一醫院感染科)、王明貴(復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所)、胡付品(復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所)、俞云松(浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院感染科)、卓超(廣州呼吸疾病研究所)、呂曉菊(四川大學華西醫院感染科)、王睿(中國人民解放軍總醫院第一醫學中心臨床藥理研究室)、馬筱玲(中國科技大學附屬第一醫院檢驗科)、胡繼紅(北京醫院)、魏蓮花(甘肅省人民醫院檢驗科)、林勇平(廣州醫科大學附屬第一醫院檢驗科)、劉勇(中國醫科大學附屬盛京醫院檢驗科)、朱鐳(山西省兒童醫院檢驗科)、劉文恩(中南大學湘雅醫院檢驗科)、趙明(國家食品藥品監督管理總局藥品評價中心)、劉玉慶(山東省農業科學院)、魯辛辛(北京同仁醫院檢驗科)、蘇建榮(首都醫科大學附屬北京友誼醫院檢驗科)、湯一葦(美國紐約斯隆-凱特琳腫瘤紀念醫院)、肖永紅(浙江大學醫學院附屬第一醫院傳染病診治國家重點實驗室)、薛博仁(臺灣大學醫學院附屬醫院感染科)、尹紅(瑞典法路醫院)、游雪甫(中國醫學科學院藥用生物技術研究所)、張建中(中國疾病預防控制中心傳染病預防控制所)