利用多次采集計劃CT和錐形束CT評價前列腺癌靶區運動相關性

田龍，閆潔誠，李明輝，胡逸民，張遵浩

1.河北北方學院附屬第一醫院放療科，河北張家口075000；2.中國醫學科學院北京協和醫科大學腫瘤醫院腫瘤研究所放療科，北京100021；3.河北醫科大學第一醫院放療科，河北石家莊050000

前言

前列腺癌主要治療手段為手術，其他還包括放療、化療及綜合治療［1-2］。對于一些不適合手術的患者，基于圖像引導技術（Image Guide Radiotherapy,IGRT）的容積旋轉調強放療（Volume Modulated Arc Therapy,VMAT）是眾多方法中上乘之選［3-4］。

目前，雖然VMAT 技術尚未在國內各級醫院普及，但基于錐形束CT（Cone-Beam CT, CBCT）的IGRT 已經得到廣泛應用［5-6］。作為一種相對可靠的IGRT 技術，CBCT 能夠在分次治療前，在同計劃CT校準基礎上對患者體位進行修正，從而降低誤差，保證治療質量［7］。已有文獻證明，通過CBCT 對靶區位移修正，初始治療計劃劑量與質量驗證所計算的靶區中心區域最大劑量差已減小至3.5 cGy以下［8］。

盡管基于CBCT 圖像引導的VAMT 技術日益成熟，但依然存在如下兩個問題：（1）計劃CT 優化。多次采集計劃CT（Multiple Acquisition Planning CT,MAPCT）同單次采集計劃CT 相比，MAPCT 采用新型掃描、采集、計算方法，優化了放療計劃，提高了圖像引導校準精度，尤其在靶區、器官邊緣，接合部等劑量陡變區域［8］。MAPCT 同4DCT 相比，4DCT 適合分次內顯著移動器官，例如胸部，上腹部腫瘤等，而MAPCT 更適合分次內移動不顯著，分次間位移較顯著器官，例如盆部及某些轉移瘤等。目前國內尚無MAPCT 介紹和應用研究。（2）靶區運動評價。受盆腔內多個器官影響，前列腺容易發生位移［9-10］。因此需要對治療前、治療中靶區位移進行評價，從而優化放療計劃［11］。目前國內對治療前、治療中前列腺癌靶區運動評價研究較少。

本試驗利用MAPCT 和CBCT 分別計算并評價了治療前和治療中靶區位移，之后量化兩者相關性，以期通過治療前靶區位移預估治療中靶區位移，從而為優化放療計劃和保護危及器官提供數據支持。

1 方法

1.1 病例選擇

招募2018年8月～2019年8月間，于河北北方學院附屬第一醫院放療科收治的不適合手術的T4N0-1M0-1c期前列腺癌患者12名（中位年齡68.5歲，范圍58～72 歲）。納入標準：①腫瘤侵及直腸等多個器官，無法手術；②身體質量指數（Body Mass Index,BMI）介于18～25 之間；③除前列腺特異性抗原（Prostate Specific Antigen, PSA）外，其他生理、生化指標正常。排除標準：①患有前列腺肥大、嚴重鈣化；②患有直腸息肉、痔瘡（不利于標志物植入）；③患有其他不利于治療的疾病。患者Gleason 評分［12］≤6分1例、7分2例、≥8分9例。所有患者自愿簽署知情同意書，本試驗經過河北北方學院附屬第一醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 試驗設備與器材

（1）具有圖像引導功能可執行VMAT 治療的醫科達Synergy 加速器（瑞典醫科達公司）；（2）飛利浦Big Bore 大孔徑CT（德國飛利浦公司）；（3）Visicoil helical 線性金標記物（比利時IBA 公司，直徑1 mm，長度3 mm）。

1.3 標記物植入

治療開始前，采用經直腸超聲引導術（Trans-rectal Ultrasound Guidance, TUG）［13］和細針抽吸術（Fine Needle Aspiration,FNA）［14-15］將3枚標記物植入前列腺癌靶區不同層面，三維空間間距≥15 mm。

1.4 初始計劃CT掃描

采用仰臥位行盆腔部掃描，除前列腺外其他區域掃描層厚3 mm，前列腺區域0.5 mm，以保證靶區分辨率。要求膀胱、直腸完全排空，歷次治療狀態同上。初始計劃CT掃描僅為治療用。

1.5 計劃設計

計劃系統采用Monaco 計劃系統。影像學可見前列腺（精囊腺視情況而定）及包膜腫瘤區域定義為大體腫瘤體積（Gross Tumor Volume, GTV）；影像學可見盆腔腫大淋巴結定義為盆腔陽性淋巴結GTV（lymph node GTV,GTV_nd）；前列腺（精囊腺視情況而定）和相關淋巴結引流區定義為臨床腫瘤體積（Clinical Target Volume,CTV）；CTV 邊界基礎上外擴0.8 cm（后方向為0.5 cm,以保護直腸）定義為計劃腫瘤體積（Planning Target Volume, PTV），PTV 處方為67.5 Gy/25 次，每周5 次，共5 周。危及器官劑量限定：直腸受到50 Gy 劑量照射體積（V50）≤40%，膀胱V50≤30%，小腸V50≤5%、Dmax≤52 Gy，股骨頭V50≤5%、Dmax≤52 Gy。治療模式選擇Pareto模式下1F2A（一野二弧），每弧最大子野數為100。

1.6 MAPCT掃描及數據處理

正式治療開始前第一、二、三天分別進行一次MAPCT 掃描，條件同初始計劃CT 掃描。使用體素匹配軟件MIM Maestro（美國MIM 軟件公司）對3 次MAPCT 掃描圖像進行兩兩配對和基于骨骼登記匹配。例如，第一天獲得的MAPCT 圖像同第二天、第三天獲得的MAPCT 圖像進行基于骨骼登記匹配，記錄不同MAPCT圖像上代表靶區位置的3枚內植標記物中心點在左右、前后、頭腳方向上位移。第一、二、三天MAPCT 掃描左右方向上靶區中心點位移如式（1）、式（2）、式（3）所示［8］：

其中，dm/dayx-y代表第x天相比于第y天MAPCT 基于骨骼登記匹配的靶區位置在左右方向上位移。相同方法分別計算出前后、頭腳兩個方向上靶區中心點位移。每位患者左右、前后、頭腳3 個方向上各采集3個數據，所有患者共108個數據。

1.7 CBCT校準及數據處理

正式治療開始后每位患者共接受10 次分次治療前CBCT 掃描（每周兩次）。每位患者每次掃描圖像分別同第一、二、三次MAPCT 掃描圖像基于骨骼進行登記匹配校準。計算每個方向上CBCT 掃描分別同3 次MPACT 校準后的10 次位移平均值。每位患者左右、前后、頭腳3 個方向上各采集并計算3 個數據，所有患者共108個數據。

1.8 相關性和統計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行數據分析。（1）連續變量：對3個方向上靶區MAPCT登記匹配位移平均值和CBCT校準位移平均值進行Shapiro-Wilk正態分布檢驗，檢驗標準為P＞0.2。（2）若計量資料符合正態分布，則以均數±標準差表示，并采用Pearson法分析，計算3個方向上兩個計量資料相關性系數R［16］（R絕對值為0～0.1為無相關性，0.1～0.4為弱相關，0.4～0.6為中度相關，0.6～1為強相關）。顯著性檢驗采用雙側檢驗，檢驗水平為α=0.05，即P＜0.05為結果具有統計學意義。（3）對具有統計學意義的結果進行一元回歸分析。

2 結果

2.1 MAPCT登記匹配位移

12 名患者3 次MAPCT 掃描靶區中心點分別在3個方向上位移平均值如表1 所示。正態分布檢驗結果顯示左右、前后、頭腳方向上位移平均值均符合正態分布（P＞0.2）。

表1 12名患者左右、前后、頭腳方向上3次MAPCT登記匹配位移平均值（mm）Tab.1 Mean of 3 multiple acquisition planning CT(MAPCT)registration match displacements in 3 directions for all patients(mm)

2.2 CBCT校準位移

12 名患者在左右、前后、頭腳方向上CBCT 校準位移平均值如表2 所示。正態分布檢驗結果顯示左右、前后、頭腳方向上校準位移平均值均符合正態分布（P＞0.2）。總之，上述計量資料均可以利用Pearson法進行相關性分析。

表2 12名患者左右、前后、頭腳方向上CBCT校準位移平均值（mm）Tab.2 Mean of 3 cone-beam CT(CBCT)calibration displacements in 3 directions for all patients(mm)

2.3 相關性分析

12 名患者左右、前后、頭腳方向上MAPCT 登記匹配位移平均值和CBCT 校準位移平均值相關性分析結果如表3所示。其中左右、頭腳方向上結果分別為中度和弱相關，P＞0.05，不具有顯著性和統計學意義，因此無法利用該方向上MAPCT 登記匹配位移數據預估治療中靶區位移量；前后方向上結果為強相關，P＜0.01，在0.01 檢驗水平（雙側）上具有顯著性和統計學意義，可以進行一元回歸分析。

2.4 一元回歸分析

2.4.1 一元回歸模型設自變量X為前后方向上MAPCT 登記匹配位移平均值，因變量Y為前后方向上CBCT校準位移平均值，通過一元回歸分析得到回歸方程：Y=-0.096（常量）+1.211（系數）X，常量標準誤差=0.683，系數標準誤差=0.255。模型檢驗P=0.001，在0.05 的檢驗水準下，認為使用此模型是合適的，但仍需適用性檢驗。

2.4.2 適用性檢驗（1）殘差正態性檢驗標準化殘差直方圖如圖1 所示，從圖1 可以看出，左右兩側不完全對稱。標準化殘差P-P 圖如圖2 所示，從圖2 來看，散點并沒有全部靠近斜線。總之，殘差正態性結果不是最好的，但仍可考慮接受。

表3 左右、前后、頭腳方向上MAPCT登記匹配位移平均值和CBCT校準位移平均值相關性分析結果（mm,± s）Tab.3 Correlation analysis of mean MAPCT registration match displacements and CBCT calibration displacements in 3 directions(mm,Mean±SD)

表3 左右、前后、頭腳方向上MAPCT登記匹配位移平均值和CBCT校準位移平均值相關性分析結果（mm,± s）Tab.3 Correlation analysis of mean MAPCT registration match displacements and CBCT calibration displacements in 3 directions(mm,Mean±SD)

**：在0.01水平（雙側上）顯著相關

方向左右前后頭腳MAPCT登記匹配0.384±0.270 2.462±1.105 0.980±0.570 CBCT校準位移0.719±0.464 2.884±1.607 1.387±0.757 R值0.559 0.833-0.326 P值0.059 0.001**0.301

圖1 標準化殘差直方圖Fig.1 Standardized residuals histogram

圖2 標準化殘差P-P圖Fig.2 Standardized residuals P-P diagram

（2）殘差獨立性檢驗。模型殘差獨立性檢驗結果：杜賓-瓦特森（Durbin Watson,DW）檢驗結果DW=1.952，經查表得：顯著水平為0.05，樣本數量n=12，K=1 時，下臨界值DL=0.697，上臨界值DU=1.023。DU＜DW＜4-DU，殘差獨立，無自相關，通過檢驗。

綜上所述，可以證明模型適用性良好，可以利用前后方向上MAPCT 登記匹配位移數據和模型預估前后方向上治療中靶區位移量。

3 討論

由表1 結果可見：12 位患者左右方向上MAPCT登記匹配位移總平均值為0.384 mm，前后方向為2.462 mm，頭腳方向為0.981 mm，上述位移發生于正式分次治療之前，通常被忽略，若僅以單次初始計劃CT作為放療計劃設計基礎和圖像引導校準參考是不可靠的。在器官、靶區邊緣，接合部等劑量陡變區域，忽略了分次治療前靶區位移的單次初始計劃CT不僅無法為放療計劃設計提供具有統計學意義的真實數據，而且容易造成之后圖像引導校準誤差。

目前，無論自適應放療計劃設計還是圖像引導校準，仍需在單次初始計劃CT 基礎上完成，因此在自適應放療計劃設計過程中需根據MAPCT 獲得的數據修正靶區位置，在圖像引導校準時，也要考慮該數據影響，修正校準數值，從而降低誤差。另外，同4DCT相比，MAPCT成本低，易開展，彌補了4DCT分次內無顯著位移部位應用效果不佳的欠缺，而且未來適用部位可能會更多，因此MAPCT 在分次內不顯著位移腫瘤中的應用是非常有研究價值的。總之，未來借鑒4DCT 圖像融合技術，獲得MAPCT 融合圖像，或許可以徹底取代單次初始計劃CT，優化圖像處理算法，或許可以在分次內顯著位移腫瘤中獲得同4DCT相當或更好的結果，但仍需深入研究。

由表2 結果可見：12 名患者左右方向上CBCT 校準位移總平均值為0.719 mm，前后方向上為2.884 mm，頭腳方向上為1.387 mm，其中前后方向上數值最高。造成MAPCT 及CBCT 前后方向數值最高的主要原因為直腸的前后方向形變。即便保持充盈狀態不變，前列腺癌放療中直腸形變仍然無法避免，尤其是前后方向上形變。造成直腸前后方向上形變原因有3 點：（1）肌肉，直腸肌肉分為自主神經支配的不隨意肌和軀體神經支配的隨意肌（控便），其中自主神經支配的不隨意肌收縮和舒張是造成直腸前后方向形變主要原因［17］，這在患者接受治療初始階段表現尤為明顯，隨著治療熟稔，影響會下降［18］，數據可用B超或MRI彈性模量法測量［19-20］。（2）腹內壓，來自前后方向腹腔內壓力，數據可用腹腔鏡測量［21］。（3）氣體，消化功能不良或室內不適宜的室溫導致患者直腸內充氣，有患者報告了該現象。上述3點原因中，第一、二點是無法避免的；第三點可以通過增加納排標準項目和調節試驗溫度解決，也是接下來研究的重點。

由表3 結果可見：（1）左右、頭腳方向相關性較前后方向弱，結果沒有統計學意義，靶區位移原因需深入研究。（2）結合表1、2結果及討論，前后方向不僅位移大，且相關性強，結果均具有統計學意義，說明相同方向直腸形變量對治療前、治療中前列腺靶區前后方向位移影響大且相對規律。雖然通過一元回歸分析獲得了相應預估模型，但如表2 討論所述，試驗未量化肌肉和腹內壓對直腸前后方向的形變。未來試驗中，需量化二者影響，計算MAPCT 同二者相關性，CBCT 同二者相關性并進行多元回歸分析，修改回歸模型，使得預估更加直接和真實。

總之，試驗通過MAPCT 數據優化了放療計劃設計，降低了圖像引導校準誤差；通過模型預估CBCT校準位移，即治療中靶區位移，降低正常組織損傷。但是，試驗仍存在局限：（1）樣本容量較少，（2）MAPCT掃描次數較少，在未來試驗中需加以改進。

4 結論

通過優化的計劃CT—MAPCT，量化MAPCT 登記匹配位移同CBCT校準位移相關性，為優化治療計劃設計和保護危及器官提供了可靠數據支持。本試驗依然有待改進，包括樣本容量及MAPCT 掃描次數相對較少，未能測評肌肉及腹內壓影響等，在未來試驗中需要解決。