預后指數模型評價分化型胃癌根治術后輔助性化療的應用價值研究*

敖棟基，明 艷，劉 奇，楊正益

(貴州省畢節市第一人民醫院消化內科 551700)

胃癌為我國最常見的惡性腫瘤之一,全球范圍每年新發胃癌近百萬例，中國胃癌每年發病和死亡例數分別占全球胃癌發病和死亡例數的42.6%和45.0%，居全球胃癌發病率第5位，病死率第6位[1-3]。根據世界衛生組織(WHO)分型，將胃癌病理形態分為分化型(differentiated carcinoma，DCA)和未分化型(undifferentiated carcinoma，UCA),DCA胃癌的淋巴結轉移及總體預后情況優于UCA[4]，而無論是哪種類型的胃癌,胃癌根治性切除術仍是首選的治療方法。胃癌預后較差,即使接受了根治性切除術,術后仍有50%～70%的患者發生胃癌復發或轉移[4-5],因此正確有效的輔助性治療對預防術后復發、轉移具有非常重要的意義。術后輔助性化療為目前胃癌術后應用最多的輔助手段,胃癌根治術后輔助性化療的意義在于術后殺滅亞臨床癌灶或脫落的癌細胞，以達到降低或避免術后復發和轉移的目的[6]。但是，目前給予胃癌患者輔助性化療仍存在較大爭議，其主要困難在于特定患者的選擇，是否胃癌患者術后均適合輔助性化療，以及輔助性化療是否會對不同患者的遠期預后造成影響和使患者生存獲益目前尚處于探索階段，缺乏評估手段。本研究通過分析在本院接受胃癌根治術的178例DCA胃癌患者的臨床病理資料,評估影響術后生存情況的獨立預測因素，建立預測DCA胃癌根治術后5年生存情況的預后指數(PI)模型，以評價DCA胃癌根治術后輔助性化療的應用價值，為改善手術療效，以及術后輔助性治療方法的選擇與改進提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年1月至2013年12月在本院接受根治性手術治療的178例DCA胃癌患者的臨床病理資料。納入標準：(1)年齡35～65歲，性別不限；(2)經影像和術后病理學證實為DCA胃癌；(3)初治患者且術前未經過任何抗腫瘤治療；(4)按2010年美國癌癥聯合委員會(AJCC)胃癌TNM分期標準[6]分為Ⅰ～Ⅳ期(M0)。排除標準：(1)確診時已有胃癌遠處轉移者；(2)合并其他惡性腫瘤者；(3)合并嚴重心、肺、肝、腎疾病者。178例患者中男110例(61.8%)，女68例(38.2%)；年齡35～68歲，平均(55±4)歲。本研究經本院倫理委員會批準，納入的所有研究對象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1治療方法

本研究納入患者的手術均由本院普通外科醫師完成，嚴格遵循腫瘤根治原則，胃癌吻合方式包括畢Ⅰ式吻合、畢Ⅱ式吻合及Rouxen-Y吻合，根據術中淋巴結清掃范圍分為標準術式的D2胃癌根治術、D3胃癌根治術、D1胃癌根治術及D0胃癌根治術。

1.2.2隨訪與資料收集

術后隨訪5年，隨訪終點為患者因胃癌死亡。收集患者臨床病理資料，主要包括年齡、性別、癌胚抗原(CEA)、脈管侵犯、Borrmann分型、腫瘤位置和腫瘤最大徑、術后病理T分期、術后病理N分期、網膜轉移情況、手術方式及術后化療情況等。

1.3 統計學處理

運用SPSS19.0統計軟件進行統計分析，將納入的所有患者根據臨床病理特征進行分組，應用Kaplan-Meier生存分析中的壽命表法計算中位生存期和1、3、5年累積生存率；采用Log-rank法檢驗各組間差異，然后將單因素分析中有統計學意義的指標代入Cox模型進行多因素分析，獲得影響患者術后5年生存情況的獨立預后因素；根據獨立預測因子結合其回歸系數建立PI模型，運用受試者工作特征(ROC)曲線獲得PI預測模型最佳診斷截點及ROC曲線下面積(AUC)，根據PI預測模型最佳診斷截點將納入的所有患者分為高、低危組；將PI值代入多因素Cox風險比例回歸模型進行單因素分析和多因素校正，Kaplan-Meier生存分析曲線比較不同輔助性化療情況分別在高、低危組的各階段累計生存率變化情況，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者隨訪結果

全組DCA胃癌患者術后年1、3、5年總生存率分別為84.1%、42.4%、21.5%，中位生存時間為27.8(9.4，44.5)個月。

2.2 單因素Kaplan-Meier生存分析

結果顯示，不同年齡、T分期、N分期、網膜轉移、腫瘤最大徑、脈管侵犯、輔助化療情況DCA胃癌患者術后1、3、5年累積生存率有明顯差異(P<0.05)，而不同性別、CEA水平、Borrmann分型、手術類型DCA胃癌患者術后生存率無明顯差異(P>0.05)，見表1。

表1 影響DCA胃癌患者術后5年生存情況的Kaplan-Meier單因素分析

2.3 多因素Cox回歸分析

以DCA胃癌患者術后5年內死亡作為因變量，剔除輔助性化療這一因素，將單因素分析中有統計學意義的指標作為自變量代入多因素Cox風險回歸模型進行分析，校正和控制混雜變量后，篩選出對患者生存情況有明顯影響的4個獨立預后因素，即T分期(OR=2.08，95%CI：1.11～3.70)、N分期(OR=2.24，95%CI：1.86～2.97)、腫瘤最大徑(OR=1.87，95%CI：1.61～3.34)、網膜轉移(OR=2.68，95%CI：1.29～3.95)是增加患者5年死亡風險的獨立危險因素，其中T分期每增加1個等級患者5年內死亡風險增加1.08倍,腫瘤最大徑每增加1 cm患者5年內死亡風險增加0.87倍；而年齡、脈管侵犯2個單因素分析中有統計學意義的指標未進入校正Cox風險回歸模型，見表2。

表2 影響DCA胃癌患者術后5年生存情況的Cox多因素分析

2.4 輔助性化療的單因素分析和多因素校正

對輔助性化療這一指標進行單因素分析及多因素校正(校正指標包括輔助性化療和剔除多因素分析中有統計學意義的指標后剩余的8個指標)，分析結果顯示，在校正的Cox回歸模型中，輔助性化療進入到最后的模型，對生存預后具有明顯影響，其校正后的OR=0.51,即術后未行輔助性化療5年內死亡的風險約為行輔助性化療的1.9倍(P<0.05)，見表3。

表3 輔助性化療的單因素分析和多因素校正

2.5 PI模型的建立和多因素校正

根據獨立預測因子及其量化權重(β值)建立PI模型：PI=0.54×X1(T1～2=1，T3=2，T4=3)+0.64×X2(否=0,是=1)+0.42×X3(cm)+0.81×X4(否=0，是=1)，方程中的變量X1、X2、X3、X0分別對應T分期、N分期、腫瘤最大徑、網膜轉移，PI值的范圍為0.88～5.14，PI模型預測術后5年生存情況的ROC曲線見圖1，AUC為0.835(0.713～0.943)，PI模型最佳診斷截點為1.78，以PI值大于1.78作為判斷患者5年內死亡的標志，記為高危組，PI值小于或等于1.78作為判斷患者5年內存活的標志，記為低危組，將PI模型代入Cox風險回歸模型進行單因素分析和多因素校正，最終PI模型成為獨立預測因子，PI值每增加1個單位該類患者5年內死亡的風險將增加1.89倍(P<0.05)，見表4。

圖1 PI模型判斷術后5年生存預后的ROC曲線

表4 PI模型的單因素分析和多因素校正

2.6 Kaplan-Meier生存分析和Log-rank檢驗

Kaplan-Meier生存分析和Log-rank檢驗結果顯示，低危組化療患者1、3、5年累積生存率分別為100.0%、54.8%、31.5%，中位生存時間為38.4(16.7，53.5)個月；非化療患者1、3、5年累積生存率分別為92.6%、47.1%、37.8%，中位生存時間為32.8(18.1，50.4)個月，化療與非化療患者1、3、5年累積生存率比較無明顯差異(χ2=1.53，P>0.05)。高危組化療患者1、3、5年累積生存率分別為85.4%、24.7%、7.9%，中位生存時間為22.4(8.4，41.3)個月；非化療患者1、3、5年累積生存率分別為81.3%、0、0，中位生存時間為10.1(3.5，26.5)個月，化療患者1、3、5年累積生存率明顯高于非化療患者(χ2=14.83，P<0.05)，見圖2。

A：低危組；B：高危組。

3 討 論

胃癌發病率和病死率高，預后差，目前分析影響胃癌預后的因素已成為研究熱點。已有研究顯示，胃癌預后與腫瘤大小、腫瘤部位、Borrmann 大體分型、病理類型、分化程度、脈管侵犯、輔助化療、TNM分期、基因學特性等因素密切相關[7-10]，但這些因素在疾病預后中的意義尚存在爭議，可能與試驗設計、樣本量、各種偏倚等有關。無論早期胃癌還是進展期胃癌，根治性切除仍是首選的治療方法，合理的淋巴結清掃聯合輔助性化療是胃癌根治性手術的關鍵，也是影響胃癌患者長期生存的因素[11-12]。

TNM分期包括腫瘤局部浸潤深度和淋巴結轉移情況，體現了腫瘤負荷、侵襲潛能及生物學特性，為國內外學者公認的影響胃癌患者術后生存情況的關鍵因素[13-15]。本研究多因素分析中，T分期和N分期均為影響DCA胃癌根治術后患者生存情況的獨立預測因素，與以上文獻報道一致。為了更好地反映預后因素與因變量的關系,并且使它們之間的關系量化，將T分期按照等級變量分為3個等級，結果顯示，T分期每增加1個等級患者5年內死亡的風險將增加1.08倍。馬海波等[16]分析了309例胃癌患者的臨床病理資料，發現網膜轉移和腫瘤大小也是影響胃癌全切患者術后生存情況的重要因素。本研究結果顯示，腫瘤最大徑每增加1 cm患者5年內死亡風險將增加0.87倍，網膜轉移患者5年內死亡風險是非網膜轉移患者的2.68倍，再次證實了以上觀點。

術后輔助性化療的目的在于消滅術后殘癌灶或癌前病變組織，以達到預防余胃新生腫瘤的目的，降低術后腫瘤復發與轉移的概率，進而改善手術療效，延長患者生存期[6]。目前多數隨機臨床試驗結果提示，術后輔助性化療可使胃癌患者的生存獲益[17-18]。本研究單因素分析結果顯示，化療患者5年累積生存率和中位生存時間均高于非化療患者；多因素分析顯示，輔助性化療是影響患者5年生存預后的獨立保護因素。然而，目前胃癌術后輔助性化療仍缺乏明確的指征和合理使用的評判標準，如何選擇術后輔助性化療的適用人群，仍是目前亟待解決的問題。因此，本研究基于多因素分析得出的4個獨立預后因素并結合其影響權重(β值)建立了PI模型，全面綜合地反映了患者臨床病理學特征(腫瘤負荷、侵襲潛能和生物學特性)。將PI模型代入Cox回歸模型分析，結果顯示，PI值每增加1個單位，患者術后5年內死亡風險將增加1.89倍，對胃癌術后患者的生存預后具有較強的指導意義，具有前瞻性。

根據PI模型最佳診斷截點，本研究將納入的所有患者分為高危組與低危組，Kaplan-Meier生存分析和Log-rank檢驗結果顯示，對于PI值小于或等于1.78的低危組患者,化療者和非化療者1、3、5年的累積生存率無明顯差異，說明術后輔助性化療并不能給這些患者帶來明顯的生存獲益，推薦定期隨訪，不予以術后輔助性化療；而對于PI值大于1.78的高危組患者,化療者各階段累積生存率明顯高于非化療者，提示術后輔助性化療可明顯提高5年生存率和生存時間，為患者帶來明顯的生存獲益。

綜上所述，臨床上應依據胃癌患者具體情況選擇輔助性化療，制訂個體化輔助性化療方案，同時慎重考慮，有的放矢。本研究團隊從臨床病理角度建立PI模型，根據PI模型最佳診斷截點進行分組，以此判斷術后輔助性化療的適用人群，為術后實施輔助性化療提供明確的指征和方向，有助于胃癌術后輔助性化療在臨床的合理應用，但仍需更大樣本的臨床研究和更多的循證醫學證據來驗證。