2021年世界衛生組織中樞神經系統腫瘤分類（第五版）整合及分層診斷解讀

楊學軍 陳宏 李佳博 孫翠云 尹洪芳

2021年世界衛生組織（WHO）中樞神經系統腫瘤分類（第五版，以下簡稱新版腫瘤分類）的整合及分層診斷方法，秉承2016年WHO中樞神經系統腫瘤分類第四版修訂版（以下簡稱第四版修訂版）的基本原則。針對中樞神經系統（CNS）腫瘤整合及分層診斷的討論始于2014年［1］，在國際神經病理學學會的支持下，來自10個國家的27位神經病理學家在荷蘭哈勒姆召開會議，討論如何在不打亂現有臨床處理及臨床與流行病學對應關系的前提下，突破完全依賴顯微鏡的病理診斷模式，將分子診斷指標引入中樞神經系統腫瘤分類，并以國際神經病理學會指南方式建議中樞神經系統腫瘤應分層診斷，整合診斷為第一層、組織病理學分類為第二層、WHO分級為第三層、分子信息為第四層［2］。本文先以表1，2作為示例，了解新版腫瘤分類中整合及分層診斷的范式，再重點對整合診斷和WHO分級相關內容進行解讀；而關于分子診斷指標，本期專題另有他文進行解讀［3］。表1示范1例室管膜瘤病例的分層診斷報告［4］，幕上室管膜瘤之幕上雖為位置信息，但此處是完整的腫瘤病名的一部分。幕上室管膜瘤的具體發病部位可以是側腦室或第三腦室，也可以侵犯腦實質甚至完全發生于腦實質。新版腫瘤分類的病名中包含位置信息的室管膜瘤還有后顱窩室管膜瘤、脊髓室管膜瘤。幕上室管膜瘤，NOS之NOS是由于此例未完成分子分型所必需的分子檢測；隨后的分子信息予以說明，即石蠟組織中提取的核酸質量不滿足測序需要，亦無充足組織行熒光原位雜交（FISH）檢測；根據新版腫瘤分類病種內分級的原則，CNS WHO分級為3級。表2示范1例彌漫性低級別膠質瘤病例的分層診斷報告［4］，整合診斷為彌漫性低級別膠質瘤，MAPK通路變異型；分子信息注明，經第二代測序技術（NGS）發現存在FGFR1酪氨酸激酶結構域（TKD）重復，故整合診斷中還包括分子亞型診斷彌漫性低級別膠質瘤，

表1 室管膜瘤的分層診斷報告范式［4］Table 1. Layered report example illustrating for ependymoma［4］

FGFR1酪氨酸激酶結構域重復型；組織學起源在組織病理學分類中標明為少突膠質細胞瘤；新版腫瘤分類中有些具有特定分子特征的新病種，目前尚不確定CNS WHO分級，則在CNS WHO分級中標注未分級。

一、中樞神經系統腫瘤的整合診斷

第四版修訂版的整合診斷基本遵循血液和淋巴腫瘤的方法，將組織病理學和分子特征相結合，組成“二格式”的診斷術語［5］。診斷格式為，組織病理學名稱在前，分子特征（形容詞形式）隨后，二者之間以逗號相隔。新版腫瘤分類進一步推進分子診斷在中樞神經系統腫瘤分類中的作用，但仍需在組織學診斷的框架內理解分子特征在疾病分類學和臨床診斷與治療中的意義。

1.中樞神經系統腫瘤的命名 新版腫瘤分類的命名遵循盡可能簡化的原則［6］。組織學起源和組織學形態特征仍是中樞神經系統腫瘤分類和命名的根基。多數腫瘤命名可以直接反映出組織學起源，如星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤、神經節細胞瘤、室管膜瘤、神經鞘瘤、腦膜瘤、生殖細胞瘤、垂體腺瘤等。有些腫瘤命名除包括組織學起源外，還包括特定的組織學形態特征，但并不要求所有特征均體現在該類型腫瘤中［4］，如黏液乳頭狀型室管膜瘤，有些腫瘤可能黏液樣改變不明顯，有些腫瘤可能乳頭狀結構不明顯；多形性黃色瘤型星形細胞瘤的黃色瘤改變也可能僅局限于少部分腫瘤細胞中。髓母細胞瘤仍作為腫瘤類型名稱是出于歷史沿襲，雖然在發育研究中并未發現髓母細胞的存在，但是由于髓母細胞瘤這一命名已根深蒂固，貿然改變可能給依賴先前數據的臨床和科研工作以及流行病學研究造成重大影響。新版腫瘤分類的有些腫瘤病名中還包括位置和年齡信息，且具有重要臨床價值。就腫瘤部位而言，如由形態一致伴神經元分化的圓形細胞組成的神經細胞瘤，發生于側腦室室間孔區命名為中樞神經細胞瘤，發生于腦實質內則為腦室外神經細胞瘤；小腦發育不良性神經節細胞瘤（Lhermitt-Duclos?。┦荂owden綜合征發生于小腦的典型伴發腫瘤；嬰兒型半球膠質瘤是僅發生于新生兒和嬰兒的高級別膠質瘤，具有獨特的分子特征譜，存在ALK、ROS1、NTRK1/2/3或MET融合［7-8］。隨著分子生物學標志物在整合診斷中的不斷進展，中樞神經系統腫瘤分類和命名面臨新的挑戰。新版腫瘤分類中診斷術語和整合診斷處于混合狀態，有些腫瘤按照特征性分子改變定義，如少突膠質細胞瘤，盡管組織學形態與星形細胞瘤類似，但只要存在IDH突變和1p/19q共缺失，即診斷為少突膠質細胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型；有些腫瘤雖然參考分子指標以支持診斷，但并非必須，如BRAFV600E突變是多形性黃色瘤型星形細胞瘤的支持診斷而非基本分子診斷指標；有些腫瘤則很少或無需通過分子特征診斷。這種混合的腫瘤分類和命名方法為該領域的當前狀態，仍處于向未來更精確分類的過渡階段。隨著對腫瘤基因組、轉錄組、甲基化組等認識的提高，組織學評估在腫瘤分類中的權重可能有所減少。新版腫瘤分類已出現診斷術語采用通用名附加分子特征的方法，如彌漫性兒童型高級別膠質瘤，H3野生和IDH野生型和彌漫性低級別膠質瘤，MAPK通路變異型。組織病理學分類是分層診斷的第二層，髓母細胞瘤的整合診斷自第四版修訂版即開始嘗試以矩陣列表方式，將組織學形態診斷（經典型、促纖維增生/結節型、廣泛結節型、大細胞型/間變性髓母細胞瘤）及相關分子異常（WNT活化型、SHH活化和TP53野生型、SHH活化和TP53突變型、非WNT非SHH活化型）分為兩列，根據個案病例的具體情況分別選取組織病理學分類和分子信息，形成整合診斷。中樞神經系統腫瘤分類分子信息與分類實踐聯盟-非WHO官方組織（c IMPACT-NOW）更新4［9］在兒童型彌漫性低級別膠質瘤的診斷中也推薦類似方式，如彌漫性低級別膠質瘤，MAPK通路變異型，組織學形態可以是星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤，常見MAPK通路變異型可以是FGFR1酪氨酸激酶結構域重復、FGFR1突變、FGFR1融合以及BRAFV600E突變、BRAF融合、BRAF插入突變。表2所示即為根據個案病例進行的亞型診斷。新版腫瘤分類“藍皮書”中的診斷標準大多以表格形式列出“基本”標準和“期望”標準，目的是更易評估關鍵診斷標準是否存在及綜合這些標準是否能夠達成診斷。其中，“基本”診斷標準為必須具備特征，需不同標準組合，并不需要符合所有標準，此種情況下，診斷者須在“基本”診斷標準中密切注意“和”與“或”的不同；“期望”診斷標準為最好具備，即可明確支持診斷，但并非必要條件。

2.整合診斷中NOS和NEC的應用 由于腫瘤的基因分型需通過分子遺傳學檢測方法方可獲得，故不具備分子檢測條件的病理學實驗室無法為臨床提供完整的整合診斷。因此，從第四版修訂版開始允許在未行分子遺傳學檢測的情況下，采用NOS作為診斷后綴，說明診斷未經分子診斷證實，尚待進一步行分子遺傳學檢測以明確基因分型。嚴格講，NOS僅適用于以下兩種情況：（1）未行必要的診斷性分子遺傳學檢測。（2）必要的診斷性分子遺傳學檢測失敗，未能獲得可靠結果。如果行必要的分子遺傳學檢測并取得可靠結果，但其基因分型無法歸入現有的腫瘤分類，則診斷為NEC，表明該腫瘤不是標準的腫瘤類型，其組織學、免疫組化表型和分子特征與標準腫瘤類型不匹配［10-11］。這種情況特別適用于具有少突膠質細胞或少突星形細胞組織學形態特征的腫瘤。僅IDH突變而無1p/19q共缺失時，診斷為彌漫性膠質瘤，IDH突變型，NEC；IDH野生型則診斷為彌漫性膠質瘤，IDH野生型，NEC，以表示其組織學表型與基因分型不匹配。因此，臨床實踐中應嚴格區分NOS和NEC這兩種診斷術語。

二、中樞神經系統腫瘤的WHO分級

1.中樞神經系統腫瘤WHO分級的新變化 既往數十年中樞神經系統腫瘤的WHO分級一直不同于其他系統腫瘤［12］。傳統的中樞神經系統腫瘤分級方法已廣泛應用于神經腫瘤學實踐，新版腫瘤分類仍力圖在保留中樞神經系統腫瘤分級關鍵要素的基礎上，向非中樞神經系統腫瘤分級靠攏，其WHO分級改變主要包括兩方面，即按照腫瘤類型（而非跨不同腫瘤類型）分級和采用阿拉伯數字（而非羅馬數字）表示［6］。非中樞神經系統腫瘤大多為腫瘤類型內分級，例如乳腺癌或者前列腺癌按照各自特定的分級系統進行WHO分級［12］。第四版修訂版即已嘗試對孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細胞瘤的WHO分級采用這種方式，同一病種內分為WHOⅠ～Ⅲ級。新版腫瘤分類全面采用腫瘤類型內分級方法，這種轉變的原因為：（1）為腫瘤類型內分級提供更大的靈活性。（2）強調腫瘤類型內的生物學相似性而非相似的臨床行為。（3）符合非中樞神經系統腫瘤的WHO分級方式。既往的中樞神經系統腫瘤WHO分級以羅馬數字表示，新版腫瘤分類則采用阿拉伯數字，目的除了與非中樞神經系統腫瘤保持一致外，采用羅馬數字表示WHO分級還具有隱患，“Ⅱ級”與“Ⅲ級”或“Ⅲ級”與“Ⅳ級”可能相互誤認，進而可能導致嚴重的臨床后果。盡管如此，中樞神經系統腫瘤實體仍有其自身特異性，基于臨床腫瘤分級方法仍有別于非中樞神經系統腫瘤。因此，新版腫瘤分類主張采用“CNS WHO分級”這一術語［4］。表3所示為部分腫瘤類型的CNS WHO分級，包括分級方法更新的實體、分級更新或級別已被確定新認識的腫瘤實體。

表3 部分腫瘤類型的CNSWHO分級Table 3. CNS WHO grades of selected tumor types

2.中樞神經系統腫瘤的分子指標與分級 傳統的腦膠質瘤組織學分級根據腫瘤細胞密度、細胞異型性和核分裂象、血管內皮細胞增生、腫瘤出血壞死程度等組織學形態特征而確定。免疫組化染色明確細胞增殖指數（Ki-67抗原標記指數）對于組織學分級有一定的幫助。腦膠質瘤CNSWHO 1～4級組織學分級標準參見表4［13］。臨床實踐中，有些彌漫性星形細胞瘤按組織學分級標準，僅為CNS WHO 2級或3級，但臨床結局相當于膠質母細胞瘤。目前已發現某些分子診斷指標可以提供強有力的預后信息，可以作為WHO分級的分子生物學標志物，并用于進一步評估多種腫瘤類型的預后。新版腫瘤分類中，成人型彌漫性膠質瘤之星形細胞瘤，IDH突變型，存在CDKN2A/B純合性缺失，無論組織學是否具備CNS WHO 4級特征，需診斷為星形細胞瘤，IDH突變型，CNS WHO 4級［14］；IDH野生型的星形細胞瘤，符合TERT啟動子突變、EGFR擴增、第7號染色體獲得/第10號染色體缺失中的任一標準或組合，即使組織學分級較低，也診斷為膠質母細胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4級［15］。因此，中樞神經系統腫瘤WHO分級的確定已不再局限于傳統的組織學分級標準。

表4 腦膠質瘤CNS WHO組織學分級標準［13］Table 4. CNSWHO histological grade criteria for gliomas［13］

綜上所述，與單純組織學診斷相比，中樞神經系統腫瘤整合診斷模式在指導臨床診斷與治療以及判斷預后等方面具有明顯優勢，但也對神經病理及其他臨床相關環節提出更高要求，勢必對未來的中樞神經系統腫瘤臨床研究和臨床試驗產生重要影響。

利益沖突 無