2021年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第五版）局限性星形細胞膠質(zhì)瘤分類解讀

李飛 時雨 姚小紅 馮華

彌漫性、浸潤性生長是腦膠質(zhì)瘤尤其是星形細胞瘤的主要生長方式，可導致腫瘤無包膜，界限不清，無法手術(shù)完整切除，易復發(fā)和惡性變。2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤分類第四版修訂版（以下簡稱第四版修訂版）將“彌漫性（diffuse）”一詞用于命名具有浸潤性生長特性的星形細胞瘤［1］。亦存在小部分呈局限性生長的膠質(zhì)瘤，1993年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第二版）提出，將毛細胞型星形細胞瘤（PA）、多形性黃色瘤型星形細胞瘤（PXA）和室管膜下巨細胞型星形細胞瘤（SEGA）等呈局限性生長、復發(fā)緩慢、手術(shù)效果和臨床預后相對較好的膠質(zhì)瘤歸為局限性膠質(zhì)瘤。2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第五版，以下簡稱新版腫瘤分類）將“局限性（circumscribed）”一詞用于命名具有局限性生長特性的星形細胞膠質(zhì)瘤［2］。局限性星形細胞膠質(zhì)瘤仍是腦實質(zhì)內(nèi)腫瘤，局限性生長為主要特征，但并無包膜，某些腫瘤存在侵襲甚至播散可能。至此，“彌漫性”和“局限性”這種定義生長方式的描述應用于膠質(zhì)瘤的命名。

一、局限性星形細胞膠質(zhì)瘤的分類

新版腫瘤分類將毛細胞型星形細胞瘤、有毛細胞樣特征的高級別星形細胞瘤（HGAP）、多形性黃色瘤型星形細胞瘤、室管膜下巨細胞型星形細胞瘤、脊索樣膠質(zhì)瘤，以及星形母細胞瘤，MN1變異型等6類膠質(zhì)瘤分為局限性星形細胞膠質(zhì)瘤［2］（表1）。其中有毛細胞樣特征的高級別星形細胞瘤和星形母細胞瘤，MN1變異型是新增腫瘤類型［3］。新版腫瘤分類在整體框架中去掉第四版修訂版中的其他星形細胞腫瘤和其他膠質(zhì)瘤，而將其他星形細胞腫瘤中的毛細胞型星形細胞瘤、多形性黃色瘤型星形細胞瘤和室管膜下巨細胞型星形細胞瘤，其他膠質(zhì)瘤中的第三腦室脊索樣膠質(zhì)瘤（chordoid glioma of the third ventricle），以及前述的兩種新增類型全部歸入局限性星形細胞膠質(zhì)瘤。

表1 2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第五版）局限性星形細胞膠質(zhì)瘤分類Table 1. Circumscribed astrocytic gliomas in the 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System(fifth edition)

二、原有“局限性”膠質(zhì)瘤的新變化

新版腫瘤分類中，毛細胞型星形細胞瘤、多形性黃色瘤型星形細胞瘤、室管膜下巨細胞型星形細胞瘤和脊索樣膠質(zhì)瘤是已有的命名，并已定義其“局限性”。其中，毛細胞型星形細胞瘤一直被認為是進展緩慢、預后良好的WHOⅠ級膠質(zhì)瘤，但是2007和2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第四版及其修訂版將與之有相似組織學形態(tài)的毛細胞黏液型星形細胞瘤（PMA）歸為其亞類［4］，但是由于后者生長較快、預后較差，且常發(fā)生腦脊液播散，故定義為WHOⅡ級，而新版腫瘤分類不再單獨命名毛細胞黏液型星形細胞瘤。多形性黃色瘤型星形細胞瘤組織學形態(tài)為明顯的多形性、黃色瘤樣腫瘤細胞，以及血管周圍淋巴細胞浸潤。應注意的是，黃色瘤樣改變可能僅限于小部分細胞，其命名反映出特殊的組織學特征。1993年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類根據(jù)腫瘤細胞增殖活性，將多形性黃色瘤型星形細胞瘤定義為WHOⅡ級或Ⅲ級；2007年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將核分裂象＞5/10個高倍視野的腫瘤命名為多形性黃色瘤型星形細胞瘤，具有間變特點；第四版修訂版命名為間變性多形性黃色瘤型星形細胞瘤；新版腫瘤分類不再使用“間變性”命名膠質(zhì)瘤，故取消間變性多形性黃色瘤型星形細胞瘤，直接將多形性黃色瘤型星形細胞瘤定義為CNS WHO 2～3級。室管膜下巨細胞型星形細胞瘤是結(jié)節(jié)性硬化癥（TS）患者常見的位于腦室壁的腫瘤，且此類腫瘤也是確診結(jié)節(jié)性硬化癥的指標之一，由于腫瘤生長緩慢，故定義為局限性膠質(zhì)瘤。脊索樣膠質(zhì)瘤原名為第三腦室脊索樣膠質(zhì)瘤，好發(fā)于第三腦室，組織學特征為黏液基質(zhì)中可見團狀或條索狀膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）陽性的上皮樣腫瘤細胞，手術(shù)全切除后預后良好。由于近年在第三腦室外區(qū)域發(fā)現(xiàn)脊索樣膠質(zhì)瘤［5］，故新版腫瘤分類刪除位置信息。

三、新增有毛細胞樣特征的高級別星形細胞瘤

有毛細胞樣特征的高級別星形細胞瘤系指一類在組織學可見毛細胞樣特征的星形細胞瘤，常伴絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路基因變異，以及CDKN2A/B同位缺失和X連鎖α地中海貧血伴精神發(fā)育遲滯綜合征蛋白（ATRX）表達缺失，并具有特定的DNA甲基化模式。2018年，Reinhardt等［6］對組織學診斷為間變性毛細胞型星形細胞瘤的102例患者行全基因組DNA甲基化分析，發(fā)現(xiàn)83例具有特定的DNA甲基化模式，故命名為甲基化類型的有毛細胞樣特征的間變性星形細胞瘤，考慮到將具備這些特征的腫瘤與間變性星形細胞瘤和毛細胞型星形細胞瘤區(qū)別開來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分子信息與分類實踐聯(lián)盟-非WHO官方組織（cIMPACT-NOW）命名為有毛細胞樣特征的高級別星形細胞瘤，以避免與間變性星形細胞瘤或有間變特征的毛細胞型星形細胞瘤相混淆。2019年，Reinhardt等［7］通過對86例小腦膠質(zhì)母細胞瘤DNA中482 421個Cp G位點的甲基化狀態(tài)進行芯片檢測，采用t-分布隨機鄰域嵌入（t-SNE）和層次聚類（hierarchical clustering）進行分析和分類，共鑒定出25例有毛細胞樣特征的高級別星形細胞瘤。這一新增腫瘤分類也僅僅是依據(jù)數(shù)量不多的文獻中特定的DNA甲基化模式提出的，同時由于腫瘤組織病理學特點并不一致，許多病例并無毛細胞樣改變，故此類型腫瘤仍有爭議。

有毛細胞樣特征的高級別星形細胞瘤可以原發(fā)，也可以由低級別腫瘤進展而來。與毛細胞型星形細胞瘤相似，常見MAPK通路基因變異主要為NF1、BRAF和FGFR1，其他還包括CDKN2A/B純合性缺失和（或）ATRX蛋白表達缺失。腫瘤主要位于小腦，平均患病年齡為40歲，預后較毛細胞型星形細胞瘤差，但中位生存期長于膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型（表2）［6-16］。關(guān)于此類患者生存期的數(shù)據(jù)較少，是否將其惡性程度定義為CNS WHO 3級，尚待進一步的臨床數(shù)據(jù)分析以明確。

表2 局限性星形細胞膠質(zhì)瘤的臨床和分子特征Table 2. Clinical and molecular features of circumscribed astrocytic gliomas

四、新增星形母細胞瘤，MN1變異型

星形母細胞瘤，MN1變異型是一種局限性神經(jīng)膠質(zhì)瘤伴MN1變異（通常為MN1-BEND2融合），組織學形態(tài)可見立方或柱狀腫瘤細胞呈假乳頭狀或血管周圍生長，圍血管可見無核區(qū)，血管和腫瘤細胞周圍透明化；免疫組化染色，上皮膜抗原（EMA）和Podoplanin呈局灶性陽性［17］；分子病理學檢測可見MN1變異，多表現(xiàn)為MN1-BEND2融合，組織病理學多數(shù)符合星形母細胞瘤，少數(shù)具有原始神經(jīng)外胚層腫瘤（PNET）和室管膜瘤形態(tài)。星形母細胞瘤，MN1變異型是一種特異性腫瘤類型，其亞型尚不明確，尚未確定其WHO分級標準。雖然多數(shù)腫瘤與星形母細胞瘤的組織病理學相一致，但仍有部分不符。星形母細胞瘤，MN1變異型是否應囊括這些不同組織學表現(xiàn)的星形母細胞瘤，目前尚未定論。組織學形態(tài)符合典型的星形母細胞瘤但未檢出MN1變異，可診斷為星形母細胞瘤，NOS；組織學形態(tài)符合典型的星形母細胞瘤，已檢出MN1，但未發(fā)現(xiàn)MN1存在分子變異，并且不攜帶其他星形細胞瘤或室管膜腫瘤的BRAFV600E突變或RELA融合等分子改變時，可診斷為星形母細胞瘤，NEC［18］。

星形母細胞瘤，MN1變異型好發(fā)于青年，主要發(fā)生于大腦半球。免疫組化染色，腫瘤細胞表達EMA和Podoplanin，GFAP、少突膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄因子2（Olig-2）和S-100蛋白（S-100）通常呈陽性但陽性程度有所差異。分子遺傳學檢測常見22q和X染色體缺失，以及MN1-BEND2融合［15-16］，而無IDH、ATRX和BRAF等變異［15，17，19］。Chen等［16］對73例星形母細胞瘤，MN1變異型患者行Meta分析，發(fā)現(xiàn)其好發(fā)于10余歲女性，主要位于幕上；影像學多表現(xiàn)為有明確邊界的囊性或囊實性占位效應；組織學形態(tài)多與星形母細胞瘤相符，部分符合原始神經(jīng)外胚層腫瘤或室管膜瘤特征；中位無進展生存期（PFS）34個月，中位生存期184個月（表2）。

五、局限性星形細胞膠質(zhì)瘤分類的意義與價值

1.局限性并非意味低級別 新版腫瘤分類將上述膠質(zhì)瘤歸為局限性星形細胞膠質(zhì)瘤，意味著此類膠質(zhì)瘤的生長方式較局限，影像學可見腫瘤界限較清晰，預后相對較好，但局限性并不代表低級別。除毛細胞型星形細胞瘤、室管膜下巨細胞型星形細胞瘤和脊索樣膠質(zhì)瘤仍屬CNS WHO 1級外，多形性黃色瘤型星形細胞瘤可歸為CNS WHO 2～3級；有毛細胞樣特征的高級別星形細胞瘤為高級別，建議歸為CNS WHO 3級；星形母細胞瘤，MN1變異型的WHO分級雖暫未確定，但是第一版至第四版腫瘤分類中星形母細胞瘤均為WHOⅢ級。由此可見，“局限性”僅是與“彌漫性”相對應的一種描述，并不能代表腫瘤惡性程度。

2.預后相對較好的前提是手術(shù)全切除腫瘤 與彌漫性膠質(zhì)瘤相比，局限性星形細胞膠質(zhì)瘤預后相對較好。其中，毛細胞型星形細胞瘤、室管膜下巨細胞型星形細胞瘤和脊索樣膠質(zhì)瘤的5～10年生存率均＞90%，但前提是患者有機會獲得腫瘤全切除。對于未能全切除或復發(fā)的患者，仍需采取放化療等綜合治療，且預后欠佳。

3.分子生物學標志物和分子病理學改變的價值 第四版修訂版和新版腫瘤分類均納入腦膠質(zhì)瘤的分子生物學標志物和基因檢測，一方面，分子生物學標志物測定有助于腫瘤精準分類；另一方面，為膠質(zhì)瘤的精準治療提供治療靶點和研究方向。局限性星形細胞膠質(zhì)瘤的手術(shù)效果較好，同樣面臨腫瘤殘留、進展或復發(fā)后治療困難的問題。目前針對腦膠質(zhì)瘤分子靶點的靶向藥物尚少，但已有部分靶向藥物如BRAF抑制劑［20］、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑已進入臨床研究。在深入探討腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機制的基礎(chǔ)上，開展針對性的轉(zhuǎn)化研究仍是突破膠質(zhì)瘤治療瓶頸的重要方向之一［21］。

綜上所述，盡管大多數(shù)腦膠質(zhì)瘤呈彌漫性、浸潤性生長，但也有少部分具有局限性生長特征，新版腫瘤分類開始采用“局限性”分類此類腦膠質(zhì)瘤。隨著基因和分子生物學標志物檢測的廣泛應用，可能更多具有特定分子特征的相對預后較好的腦膠質(zhì)瘤歸入“局限性”一類，腫瘤分類的變化與演進反映的是對腦膠質(zhì)瘤更深入和全面的認識。

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