2021年世界衛生組織中樞神經系統腫瘤分類（第五版）成人型彌漫性膠質瘤分類解讀

王樑 潘亞文 屈延 鞏麗

2021年6月底，世界衛生組織（WHO）發布中樞神經系統（CNS）腫瘤分類（第五版，以下簡稱新版腫瘤分類）［1］，對2016年WHO中樞神經系統腫瘤分類第四版修訂版（以下簡稱第四版修訂版）［2］以及既往第一版至第四版腫瘤分類［3-6］進行更新及修改。為進一步準確理解和應用新版腫瘤分類，推動我國腫瘤病理診斷的規范化，筆者擬就新版腫瘤分類中成人型彌漫性膠質瘤的分類及診斷進行簡要解析。

新版腫瘤分類根據臨床和分子病理學特征，首次將主要發生于成人和兒童的彌漫性膠質瘤分為成人型和兒童型彌漫性膠質瘤兩大類［1］。應特別注意“主要”一詞，這是由于兒童型彌漫性膠質瘤亦有可能發生于成人，尤其是青年，而成人型彌漫性膠質瘤較少發生于兒童。長期以來，神經病理學家一直在考慮這一分組的必要性和可行性，隨著彌漫性膠質瘤分子特征和差異逐漸明晰，為將彌漫性膠質瘤分為臨床預后和生物學行為均不相同的成人型和兒童型提供充分的證據和條件。

一、彌漫性膠質瘤分類的歷史沿革

彌漫性膠質瘤的分類主要依據腫瘤細胞形態學特征［3-6］。具有星形膠質細胞分化微觀特征的腫瘤稱為星形細胞瘤，具有少突膠質細胞特征的腫瘤稱為少突膠質細胞瘤，如果腫瘤細胞同時呈現星形膠質細胞和少突膠質細胞分化則歸為混合型膠質瘤（少突星形膠質細胞瘤）。確定主要分類后，腫瘤組織病理學表型如有絲分裂活性、組織學間變特性、微血管增生和壞死等則用于確定腫瘤分級。第一至四版腫瘤分類均將腫瘤細胞來源作為分類的主要原則［3-6］，但是根據腫瘤細胞和組織學形態特征進行分類，不可避免地造成因病理醫師主觀認識造成的診斷差異，且不同種類的分級標準各異，給臨床治療方案的選擇帶來很大困擾。第四版修訂版在組織學形態診斷的基礎上，聯合分子表型進行分類，且分子表型在證據級別上優于組織學形態。第四版修訂版首次將彌漫性膠質瘤與局限性生長的膠質瘤進行區別分組［2］。盡管毛細胞型星形細胞瘤或多形性黃色瘤型星形細胞瘤等局限性生長的膠質瘤與彌漫性星形細胞瘤的組織學來源更為相似，但其分子特征卻與彌漫性膠質瘤不盡相同。因此，將來源于星形膠質細胞和少突膠質細胞的所有彌漫性浸潤性膠質瘤均集中分為一組［2］，其原因不僅是此類腫瘤具有更相近的生長模式和生物學行為，更重要的是存在IDH1或IDH2等共同驅動基因突變。新版腫瘤分類延續此分類原則［1］，整合診斷一方面從腫瘤起源和啟動基因角度提供基于形態學表型和基因型表型的動態分類，另一方面從臨床診療和預后角度將具有相似生物學標志物的腫瘤分組，從而對生物學行為和基因特征相似的實體予以相似的靶向藥物等新療法。第四版修訂版將常見的成人型彌漫性膠質瘤分為15個實體［2］，分類較多的主要原因是將不同級別的同類腫瘤分為不同的實體，如將間變性星形細胞瘤和星形細胞瘤作為不同的實體，同時增加NOS實體，即將未能明確分子分型的實體納入NOS。新版腫瘤分類在普遍應用NOS和NEC的基礎上，結合分子信息以及中樞神經系統腫瘤分子信息與分類實踐聯盟-非WHO官方組織（cIMPACT-NOW）更新1所述［7］，進一步規范二者的應用范疇［1］：NOS表示無法建立組織學形態聯合分子水平的整合診斷，提示尚未行分子檢測或因技術原因導致的分子檢測失敗；NEC表示已成功進行必要的診斷性檢查，但是鑒于臨床、組織學、免疫組化和（或）遺傳特征不匹配，無法做出整合診斷。新版腫瘤分類再次明確分子診斷的地位和價值，將既往腫瘤分類中定義不清的實體例如少突星形膠質細胞瘤、IDH野生型星形細胞瘤等根據其分子表型分別歸入不同類型［1］。同時，新版腫瘤分類在不同類型中包含多個等級，但是并不要求每個等級均有不同名稱；且各種類型并未列出亞型（例如膠質肉瘤和巨細胞膠質母細胞瘤）［1］。結合上述分類原則，新版腫瘤分類將成人型彌漫性膠質瘤分為3種類型，即星形細胞瘤，IDH突變型；少突膠質細胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型；膠質母細胞瘤，IDH野生型。

二、星形細胞瘤，IDH突變型

第四版修訂版首次明確彌漫性膠質瘤IDH突變狀態在診斷分類中的重要性［2］，為成人型彌漫性膠質瘤的整合診斷分類提供了重要依據。IDH是彌漫性膠質瘤的重要驅動基因，IDH1突變多發生于密碼子132，IDH2突變多發生于密碼子172，其中IDHR132H突變約占所有IDH突變的90%。現有的免疫組化染色均是針對IDHR132H突變的檢測，因此當免疫組化染色呈陰性時，需要進一步行IDH1和IDH2測序方可明確IDH突變狀態［2］。第四版修訂版將伴IDH突變的彌漫性星形細胞瘤分為3種類型，并對應相應的WHO分級，即彌漫性星形細胞瘤，IDH突變型（WHOⅡ級）；間變性星形細胞瘤，IDH突變型（WHOⅢ級）；膠質母細胞瘤，IDH突變型（WHOⅣ級）。IDH突變型和IDH野生型彌漫性星形細胞瘤具有不同的臨床和基因特征，IDH野生型侵襲性更強，預后更差；IDH突變型多伴ATRX和P53突變［2］。此外，腫瘤中出現的部分分子改變與預后相關［8］，主要包括CDKN2A/B純合性缺失、CDK4擴增、RB1突變或純合性缺失、PIK3CA或PIK3R1突變、PDGFRA擴增、MYCN擴增、全基因組DNA低甲基化水平、基因組不穩定性和第14號染色體缺失等。既往研究顯示，預后不良的IDH突變型彌漫性星形細胞瘤多存在CDKN2A/B純合性缺失和CDK4擴增，部分伴全基因組DNA低甲基化水平［9］。隨后證實，CDKN2A/B純合性缺失是WHOⅡ～Ⅲ級IDH突變型彌漫性星形細胞瘤預后不良的生物學標志物，與患者較短的生存期直接相關［10-11］。不同WHO分級的IDH突變型彌漫性星形細胞瘤發生CDKN2A/B純合性缺失的概率不同，WHOⅡ級為0～12%，WHOⅢ級為6%～20%，WHOⅣ級為16%～34%［12-13］。最近有關IDH突變型彌漫性星形細胞瘤（WHOⅡ～Ⅳ級）預后相關影響因素的研究也證實，CDKN2A/B純合性缺失與預后不良密切相關，尤其是伴CDKN2A/B純合性缺失的WHOⅢ級腫瘤，其預后與WHOⅣ級腫瘤相似［14］。因此，新版腫瘤分類將CDKN2A/B純合性缺失納入此類腫瘤的分級診斷依據［1］。但是由于CDK4擴增、RB1突變或純合性缺失等分子變異或基因型改變的特征對預后的影響程度尚未形成一致性意見［8］，新版腫瘤分類并未將其納入腫瘤分類的分級診斷依據。

結合新的分類標準、WHO分級標準和相關惡性表型的分子生物學標志物特征，新版腫瘤分類將星形細胞瘤，IDH突變型單獨列為一種類型［1］，并根據組織學形態和分子特征分為3個級別，即CNS WHO 2～4級。其中，CNS WHO 2級的星形細胞瘤，IDH突變型主要與第四版修訂版中彌漫性星形細胞瘤，IDH突變型相一致，組織學形態分化良好，缺乏或僅有低度的有絲分裂活性，無微血管增生或壞死等間變特征；CNS WHO 3級的星形細胞瘤，IDH突變型主要與第四版修訂版中間變性星形細胞瘤，IDH突變型相一致，但新版腫瘤分類不再使用“間變”命名腫瘤類型，表現為局灶性或散在的間變性組織學形態，有明顯的有絲分裂活性，但缺乏微血管增生或壞死等特征；CNS WHO 4級的星形細胞瘤，IDH突變型主要與第四版修訂版中膠質母細胞瘤，IDH突變型相一致，組織學形態表現為分化差，有明顯的有絲分裂活性，且有微血管增生和壞死等特征；此外，無論組織學形態表現為何，一旦出現CDKN2A/B純合性缺失的分子改變，即可診斷為彌漫性星形細胞瘤，IDH突變型，CNS WHO 4級（表1）。應注意新版腫瘤分類不再將CNS WHO 4級的有IDH突變的星形細胞瘤定義為膠質母細胞瘤，而是將其定義為星形細胞瘤，IDH突變型，CNS WHO 4級［1-2，8］。此類腫瘤多數有低級別膠質瘤病史，與繼發性膠質母細胞瘤相一致，盡管在組織學形態上與IDH野生型膠質母細胞瘤相一致，不僅有明顯的核分裂象，還有顯著的微血管增生和壞死特征，但其預后明顯優于IDH野生型膠質母細胞瘤。新版腫瘤分類雖將其定義為CNS WHO 4級腫瘤，但考慮其與IDH野生型膠質母細胞瘤具有不同的驅動基因和分子特征，因此不再將其納入膠質母細胞瘤的范疇。

表1 星形細胞瘤，IDH突變型的WHO分級標準Table 1. WHO grading criteria for astrocytoma,IDH-mutant

三、少突膠質細胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型

少突膠質細胞瘤是一類預后較好的膠質瘤，腫瘤呈彌漫性生長，常見鈣化，胞質透明且呈特異性“煎蛋”樣表現；高級別少突膠質細胞瘤核分裂象易見，可見血管增生或壞死。有研究顯示，來源于少突膠質細胞的膠質瘤常伴IDH突變和1p/19q共缺失［15-16］，及同時伴CIC、FUBP1、Notch1和TERT啟動子突變［17-18］，而CIC和FUBP1作為少突膠質細胞瘤的抑癌基因，恰好分別定位于染色體1p和19q［18］。第四版修訂版將少突膠質細胞瘤明確為同時有IDH突變和染色體1p/19q共缺失的彌漫性膠質瘤［2］。新版腫瘤分類沿襲該定義，無論組織學形態是否表現為少突膠質細胞瘤特征，彌漫性膠質瘤如果同時存在IDH突變和1p/19q共缺失，即可定義為少突膠質細胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型［1］。根據其組織學形態特征，將少突膠質細胞瘤分為兩個級別：CNS WHO 2級腫瘤具有良好的分化，預后良好；CNS WHO 3級腫瘤具有間變特征。特別指出的是，此類腫瘤的最高分級是CNS WHO 3級，且即使CNS WHO 3級的少突膠質細胞瘤出現微血管增生、壞死、核異型性增加等類似CNS WHO 4級腫瘤的組織學形態，也僅將其列為CNSWHO 3級（表2）。

表2 少突膠質細胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型的WHO分級標準Table 2. WHO grading criteria for oligodendroglioma,IDH-mutant,and 1p/19q-codeleted

在既往腫瘤分類中，將同時存在少突膠質細胞瘤和星形細胞瘤兩種成分，且兩種成分比例相當的彌漫性膠質瘤定義為混合型膠質瘤（少突星形膠質細胞瘤）［3-6］。然而單純依靠組織學形態特征辨別少突膠質細胞和星形細胞來源存在很大的主觀性，特別是區分少突膠質細胞和星形細胞比例時尤為困難。此外，星形細胞瘤一旦出現血管增生或壞死等表現，即判定為WHOⅣ級的膠質母細胞瘤，但是少突膠質細胞瘤出現此種表現，僅判定為WHOⅢ級的間變性少突膠質細胞瘤，因此，腫瘤組織中出現少突膠質細胞和星形膠質細胞混雜成分，同時組織學形態表現為血管增生和壞死等時，分類診斷和分級診斷十分困難。第四版修訂版將星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤的分類標準由傳統的組織學形態特征代以IDH突變狀態和1p/19q共缺失狀態［2］。新版腫瘤分類延續這一命名原則，取消少突星形膠質細胞瘤這一類型，將所有組織學形態表現為少突星形膠質細胞瘤的彌漫性膠質瘤均通過分子特征進行分類：一旦出現IDH突變聯合1p/19q共缺失，無論其組織學形態如何，均定義為少突膠質細胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型；未出現1p/19q共缺失的IDH突變型彌漫性膠質瘤，無論其組織學形態如何，均定義為星形細胞瘤，IDH突變型［1-2］。如果未能有明確的證據進行準確分類，則根據新版腫瘤分類命名原則定義為NOS或NEC［1，7］。

四、膠質母細胞瘤，IDH野生型

膠質母細胞瘤是最常見的中樞神經系統惡性腫瘤。1979年，WHO中樞神經系統腫瘤分類將膠質母細胞瘤與髓母細胞瘤等一并列入低分化和胚胎來源腫瘤［3］。但從臨床進展看，約10%的膠質母細胞瘤從低級別或間變性星形細胞瘤轉變而來，即為繼發性膠質母細胞瘤，其余均為直接形成，即原發性膠質母細胞瘤。研究顯示，有1/3的膠質母細胞瘤存在P53突變，與低級別星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤中P53突變率十分相似［4］，表明P53突變是膠質瘤惡性進程中早期發生的基因變異。結合P53突變和17q缺失、19q缺失等多種分子表型在低級別星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤和膠質母細胞瘤的延續變化，并考慮到膠質母細胞瘤的起源和分子特征，第二版及其之后的中樞神經系統腫瘤分類將膠質母細胞瘤列入星形細胞腫瘤中［4-6］。

第四版修訂版將膠質母細胞瘤分為IDH野生型和IDH突變型膠質母細胞瘤兩種類型［2］。IDH野生型的發病年齡通常＞55歲、中位發病年齡62歲，初診時即表現為膠質母細胞瘤特征，與原發性膠質母細胞瘤相一致，病史較短（平均4個月），預后較差［中位總生存期（OS）＜15個月］；IDH突變型常伴較低級別星形細胞瘤病史，好發于中青年，中位發病年齡44歲，與繼發性膠質母細胞瘤相一致，病史較長（平均15個月），預后較好（中位總生存期＞24個月）［2］。盡管二者均具有膠質母細胞瘤的組織學形態，主要表現為較差的細胞分化，較高的細胞密度，有明顯的核異型性和活躍的有絲分裂活性以及明顯的微血管增生和（或）壞死。但與IDH野生型相比，IDH突變型較少出現EGFR擴增（罕見對35%）、PTEN突變（罕見對24%）、TERT啟動子突變（26%對72%）等分子表型變化，更多伴ATRX突變（71%對罕見）、P53突變（81%對27%）等分子表型變化［2］，二者具有不同的分子背景。鑒于IDH突變型與IDH野生型膠質母細胞瘤具有不同的驅動基因、分子特征以及臨床預后，新版腫瘤分類將IDH突變型膠質母細胞瘤納入為星形細胞瘤，IDH突變型，CNS WHO 4級［1］，而不再定義為膠質母細胞瘤。

IDH野生型彌漫性星形細胞瘤根據其組織學形態分為不同級別。部分具有特定的分子表型的成人IDH野生型較低級別的彌漫性星形細胞瘤（WHOⅡ～Ⅲ級），盡管組織學形態未見血管增生或壞死等表現，但臨床有較高的侵襲性，生存期等于或略長于IDH野生型膠質母細胞瘤［8］。這些分子特征包括第10號染色體（全染色體、10p或10q）缺失，第7號染色體（全染色體、7p或7q）獲得，TERT啟動子突變，CDKN2A/B純合性缺失，以及大規模、基于微陣列的DNA甲基化分析等［8，19］。因此，cIMPACT-NOW更新3推薦，WHOⅡ～Ⅲ級的IDH野生型彌漫性星形細胞瘤如果具有EGFR擴增、第7號染色體獲得伴第10號染色體缺失、TERT啟動子突變任一分子表型者，具有與IDH野生型膠質母細胞瘤一致的生物學行為，其生存期較其他WHOⅡ～Ⅲ級彌漫性膠質瘤顯著縮短，與IDH野生型膠質母細胞瘤類似，可稱為具有分子特征的膠質母細胞瘤［8］。基于c IMPACT-NOW更新3，新版腫瘤分類將此類成人型彌漫性星形細胞瘤納入膠質母細胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4級［1］。故膠質母細胞瘤，IDH野生型的范疇包括同時具有發生于成人、彌漫性生長、星形細胞腫瘤特征，并具有血管增生或壞死、TERT啟動子突變、EGFR擴增、第7號染色體伴第10號染色體拷貝數變化之任一分子特征（表3）。但是如果此類腫瘤發生于年齡較小的患者，應考慮為兒童型彌漫性膠質瘤或其他類型膠質瘤。

表3 膠質母細胞瘤，IDH野生型的WHO分級標準Table 3. WHO grading criteria for glioblastoma,IDH-wildtype

膠質母細胞瘤，IDH野生型多具有共性的核心信號轉導通路，包括RB、P53、端粒酶逆轉錄酶（TERT）和受體酪氨酸激酶（RTK）/腎素-血管緊張素系統（RAS）/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路等［20-21］，但仍不應將其定義為均一的腫瘤類型。根據膠質母細胞瘤，IDH野生型的基因表達譜、DNA甲基化譜、轉錄譜等分子特征將膠質母細胞瘤分為3種亞型，每一種亞型均富集特定的分子特征。前神經元型基因表達/RTKⅠ/LGm6 DNA甲基化組，分子改變為CDK4和PDGFRA擴增，最常見于年齡較小的成人；經典型基因表達/RTKⅡDNA甲基化組，分子改變為高頻率EGFR擴增和CDKN2A/B純合性缺失；間充質/間充質樣亞型，表現為NF1缺失和腫瘤相關巨噬細胞浸潤增加。絕大多數膠質母細胞瘤均表現為這3種分子亞型，但多種分子表型常相互共存，且均與TERT啟動子突變有關［9，22］。目前，膠質母細胞瘤的分子分型主要是根據其分子特征，可為基礎研究提供框架，但臨床意義尚不清晰。此外，膠質母細胞瘤進展過程中，主要分子亞型還可發生相互轉換，限制現有分子亞型對臨床治療的指導價值［23］。

膠質母細胞瘤經常規治療（外科手術并術后輔以放化療）后，其分子表型可發生變化。約10%的膠質母細胞瘤經替莫唑胺化療后DNA突變顯著增加［24］，DNA“超 突 變”現 象 可 能 與DNA錯 配 修 復（MMR）的基因缺陷以及烷化劑治療相關［25］。研究顯示，腫瘤復發后僅約80%的基因突變和拷貝數變化 保 持不 變［24，26］，復 發腫 瘤 通 常 保 留 原發 腫 瘤 中PIK3CA突變、TERT啟動子突變和EGFR擴增等分子特征，但是常丟失PDGFRA擴增、EGFR突變和EGFRvⅢ重排等分子特征，同時復發時還出現P53、EGFR和PTEN突變等現象［23］。應注意的是，如果根據原發腫瘤的基因型分析復發腫瘤，二者之間的這些分子改變可能影響復發腫瘤臨床試驗的設計。此外，腫瘤微環境和非腫瘤細胞類型對膠質母細胞瘤的基因表達和轉錄類別也有很大的影響。缺氧、免疫細胞浸潤以及血管生成類型和程度均可能對膠質母細胞瘤的轉錄譜造成影響［27］。膠質母細胞瘤，IDH野生型的驅動基因、核心信號轉導通路、分子表型、亞型等尚待進一步研究，明確不同的分子生物學標志物，有望為靶向治療和免疫治療提供指引和幫助。

五、IDH野生型彌漫性星形細胞瘤

第四版修訂版將IDH野生型彌漫性星形細胞瘤分為3種實體，分別為彌漫性星形細胞瘤，IDH野生型；間變性星形細胞瘤，IDH野生型；膠質母細胞瘤，IDH野生型［2］。新版腫瘤分類的膠質母細胞瘤，IDH野生型包含既往膠質母細胞瘤，IDH野生型的范疇。此外，WHOⅡ～Ⅲ級的彌漫性星形細胞瘤，如果伴EGFR擴增、第7號染色體獲得伴第10號染色體缺失、TERT啟動子突變任一分子表型，也將其納入膠質母細胞瘤，IDH野生型的范疇［1，19］，但此類腫瘤僅占IDH野生型較低級別彌漫性星形細胞瘤的1%［9］，其余IDH野生型彌漫性星形細胞瘤的臨床特征和分子特征均不盡一致。第四版修訂版已將位于中線區域，伴H3 K27M突變的彌漫性膠質瘤定義為彌漫性中線膠質瘤，WHOⅣ級［2］，并在

cIMPACT-NOW更新2中明確其診斷要素［28］。研究顯示，伴H3 G34突變的彌漫性膠質瘤也具有高級別膠質瘤的生物學行為，預后與膠質母細胞瘤，IDH野生型相當［29］。伴H3 K27和H3 G34突變的彌漫性膠質瘤主要發生于兒童和青少年，同時IDH為野生型。新版腫瘤分類將此類IDH野生型彌漫性膠質瘤列入兒童型彌漫性膠質瘤的范疇［1］。新版腫瘤分類中成人型彌漫性膠質瘤僅包含膠質母細胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4級，其余IDH野生型彌漫性膠質瘤根據不同的分子特征分別歸屬于不同的腫瘤類型［1］。若未能有明確證據進行準確分類，則根據新版腫瘤分類命名原則定義為NOS或NEC［7］。

六、總結與展望

新版腫瘤分類首次將彌漫性膠質瘤分為成人型和兒童型兩大類，這一診斷分類并非依據腫瘤發病年齡，而是主要根據分子特征及其在不同年齡段的分布等臨床特征。因此，成人型和兒童型彌漫性膠質瘤并非僅發生于成人和兒童，成人型彌漫性膠質瘤是成人膠質瘤的主要類型，很少發生于兒童；兒童型彌漫性膠質瘤主要發生在兒童，亦可發生于成人，尤其是青年［1］。

新版腫瘤分類是分子診斷與臨床病理學診斷深度整合的進一步實踐，不僅在腫瘤分類中重視分子特征的價值，在腫瘤分級中也引入分子特征以輔助分級。新版腫瘤分類尤其注重分子分型的決定性作用，但組織學形態仍是診斷彌漫性膠質瘤的首要條件，不能單純依賴分子改變。同時，新版腫瘤分類仍存在一定爭議，如組織學形態為較低級別，IDH野生型伴TERT啟動子突變的彌漫性星形細胞瘤，新版腫瘤分類將其統一劃分為膠質母細胞瘤的范疇，但不同組織學形態級別仍存在不同預后［30］，將此類腫瘤全部納入膠質母細胞瘤的范疇仍存爭議，尚待深入研究。

新版腫瘤分類進一步豐富分子診斷的方式，對蛋白組學、基因組學、轉錄組學、信號轉導等全方面進行評估。還有很多新的分子診斷方法可能在輔助分類和分型中發揮作用，如單細胞測序技術、液體活檢技術等。單細胞轉錄組學研究顯示，膠質母細胞瘤是3種分子亞型的混合物，而并非僅存單一類別的細胞［31］，證實了既往多次基因表達譜的研究結果。單細胞DNA譜還證實了既往的熒光原位雜交（FISH）研究結果，表明膠質母細胞瘤是含有多個亞克隆的混合體［32-33］，每個亞克隆均表現為不同受體酪氨酸激酶如EGFR、PDGFRA和MET擴增［32-35］。對膠質母細胞瘤樣本的單細胞分析顯示4種細胞形態，分別為神經祖細胞樣（NPC樣）、少突膠質細胞祖細胞樣（OPC樣）、星形膠質細胞樣（AC樣）和間充質樣（MES樣）［36］。雖然單一腫瘤樣本包含上述多種或全部4種細胞形態，但每種細胞形態的相對頻率不同，這與CDK4、PDGFRA、EGFR和NF1變異有關，且各種細胞形態之間可相互轉變。膠質母細胞瘤的可塑性還受腫瘤微環境和遺傳因素的影響［36］。液體活檢技術也是新型診斷技術，通過對腦脊液中循環腫瘤DNA（ctDNA）測序，發現約50%的膠質瘤患者可獲得膠質瘤基因組的部分特征性表現，并可在某些情況下避免腫瘤組織再次活檢［37］。隨著液體活檢技術的進步，未來血漿ctDNA測序也可能是可行的。上述新型的檢測技術為進一步揭示膠質瘤異質性和腫瘤發生演變過程提供很好的幫助。

新版腫瘤分類將分子特征相同、預后相近的病理類型重新劃分為新的分類，為今后臨床研究選擇更為均一的受試者提供充分的條件。整合診斷原則早已開始應用于臨床研究，已發布中期結果的歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）-26053-22054（CATNON）研究所納入的研究對象為IDH突變不伴1p/19q共缺失的間變性星形細胞瘤，此類腫瘤恰好屬于星形細胞瘤，IDH突變型，CNS WHO 3級的范疇［38］。正在進行的EORTC-26081-22086（CODEL）研究，研究對象為1p/19q共缺失的高級別和低級別少突膠質細胞瘤，此類腫瘤恰好是少突膠質細胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型的范疇［39］。隨著對膠質瘤發生發展的進一步深入研究，新技術新方法的逐步應用，還可出現更多新的預測預后的生物學標志物，均有可能成為膠質瘤分子分型的參考，從而為今后的靶向治療和免疫治療提供更多的思路。我們也期待更多的基于新版腫瘤分類的臨床研究開展，為臨床實踐提供精準指導。

利益沖突 無