慢性乙型肝炎肝血虧虛證進行肝儲備功能檢測的價值分析

王鳳林，鄒增城，陳 燕，戴 敏，楊宏志

（中山大學附屬第三醫院中醫科 廣東 廣州 510630）

慢性乙型性肝炎是我國的常見病、多發病，其發病率高，病情復雜，極易發展為肝硬化甚至肝癌，嚴重危害著人們的身體健康。《靈樞·本神》云“肝藏血”，提出肝臟的主要功能是貯藏血液[1]。而在慢性乙型肝炎的發病過程中，部分患者易出現肝血虧虛等表現，主要表現為疲乏無力、兩脅不適、肢體麻木、頭暈目眩、煩躁不安、少寐多夢、爪甲蒼白及納食不佳等[1]。但目前并無診斷肝血虧虛證的客觀指標，肝儲備功能使反映肝臟正常生理功能的有效狀態，取決于功能性肝細胞量及組織結構的完整性，尤其是肝臟有效血流量（estimated hepatic blood flow, EHBF）可以反映肝臟血流灌注和細胞代謝狀況的變化[2]。此外，總膽汁酸（total bile acid,TBA）、前白蛋白（prealbumin, PAB）以及膽堿酯酶（cholinesterase, CHE）也常用于評價肝硬化患者的肝儲備功能，但其是否與慢性肝乙型肝炎肝血不足證相關目前尚無文獻報道。因此，本研究探討慢性乙型肝炎肝血虧虛證進行肝儲備功能檢測的價值分析，現報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

收集2018 年1 月—2021 年4 月中山大學附屬第三醫院就診的慢性乙型肝炎患者118 例，根據不同疾病類型分為肝血虧虛證組58 例和非肝血虧虛證組60 例。肝血虧虛證組男性49 例，女性9 例，年齡（50.7±11.6）歲，其中慢性乙型病毒性肝炎輕度30 例、中度28 例。非肝血虧虛證組男性43 例，女性17 例，年齡（47.4±11.4）歲，其中慢性乙型病毒性肝炎輕度、中度各30 例。兩組患者在性別、年齡、體重、身高、病情輕重、血紅蛋白（hemoglobin, HGB）、體表面積（body surface area,BSA）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。納入標準：①所有患者符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015）版》[3]診斷標準，肝血虧虛證診斷標準：中醫辨證標準[1]。②年齡＞18 歲。③所有患者辨證均由中山大學附屬第三醫院中醫科同一主任醫師及主治醫師診斷，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①嚴重的心、肺、腎功能障礙；②精神異常。

表1 肝血虧虛組與非肝血虧虛組患者一般情況比較（± s）

表1 肝血虧虛組與非肝血虧虛組患者一般情況比較（± s）

組別 例數年齡/歲性別（男/女，例）體重/kg肝血虧虛組5850.7±11.649/958.5±9.6非肝血虧虛組 6047.4±11.443/1761.3±8.5 t[χ2]1.559[2.820]1.530 P 0.1220.9300.129組別 例數身高/cmHGB/（g·L-1）BSA/m2肝血虧虛組58164.45±14.513.88±1.321.69±0.12非肝血虧虛組 60166.65±7.1414.25±1.411.69±0.13 t 1.0511.4610.146 P 0.2950.1470.884

1.2 肝儲備功能檢測

1.2.1 采用吲哚菁綠（indocyanine green, ICG）清除試驗檢測肝儲備功能 主要試劑和儀器DDG-3300K 型脈沖式色素濃度分析儀購自日本光電工業株式會社，注射用吲哚菁綠購自沈陽濟世制藥有限公司。ICG 清除試驗：①禁食6 ～8 h，禁飲4 h，取患者空腹外周靜脈血測定血紅蛋白，測量患者的身高及體質量，將上述指標輸入DDG 分析儀；②使用注射用水配制ICG 溶液（5 mg/mL）。按0.5 mg/kg計算ICG用藥量；③患者平臥位，將感光探頭夾在患者鼻翼部；穿刺肘正中靜脈，將配制好的ICG 溶液在10 s 內從肘正中靜脈均勻注入；④DDG數據分析軟件自動進行數據處理，記錄兩組的EHBF、ICG 消失率常數（ICG Krem, ICGK）和ICG 15 min 保留率（ICG 15 min retention rate, ICGR15）。

1.2.2 評估肝血虧虛組與非肝血虧虛組患者的TBA、PAB 以及CHE 收集患者晨起空腹血清，使用C1-700 全自動生化分析儀對PAB 進行測定，方法為免疫比濁法；CHE 的測定方法為速率法；TBA 的測定方法采用循環酶速率法。

1.3 觀察指標

對兩組ICGR15、ICGK 值和EHBF 比較分析；比較兩組PAB、TBA、CHE 水平。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據處理。計數資料以頻數（n）表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（± s）表示，采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 兩組ICGR15、ICGK 值和EHBF 比較

慢性乙型肝炎肝血虧虛組患者EHBF、ICGK、ICGR15 值明顯低于非肝血虧虛組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 慢性乙型肝炎肝血虧虛組與非肝血虧虛組ICGR15、ICGK、EHBF值比較（± s）

表2 慢性乙型肝炎肝血虧虛組與非肝血虧虛組ICGR15、ICGK、EHBF值比較（± s）

組別 例數ICGKICGR15EHBF肝血虧虛組58 0.1 475±0.08210.89±6.840.87±0.29非肝血虧虛組 600.215±0.0655.98±3.741.06±0.36 4.934.8553.135 P 0.0000.0000.002 t

2.2 兩組PAB、TBA、CHE 比較

慢性乙型肝炎肝血虧虛組患者PAB、CHE 值明顯低于非肝血虧虛組，TBA 值高于非肝血虧虛組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 慢性乙型肝炎肝血虧虛組與非肝血虧虛組PAB、TBA、CHE 值的比較（± s）

表3 慢性乙型肝炎肝血虧虛組與非肝血虧虛組PAB、TBA、CHE 值的比較（± s）

組別 例數 PAB/（mg·L-1） TBA/（mmol·L-1） CHE/（U·L-1）肝血虧虛組58237.24±42.326.93±2.988.13±1.99非肝血虧虛組 60268.33±32.475.78±3.259.82±2.35 t 4.4862.0023.393 P 0.0000.0480.001

3.討論

慢性乙型肝炎是我國的常見病、多發病，發病率高，病情復雜，極易發展為肝硬化甚至肝癌，嚴重危害著人們的身體健康。慢性乙型肝炎中醫臨床辨證分型較多，且認識不一，方法各異。中華中醫藥學會肝膽病分會將慢性肝炎辨證分為濕熱內蘊、肝郁脾虛、肝腎陰虛、瘀血阻絡及脾腎陽虛5 型辨治[4]。但在臨床中發現，很多患者在疾病發展過程中，容易出現肝血虧虛表現，臨床表現為疲乏無力、兩脅不適、頭暈目眩、煩躁不安、少寐多夢及納食不佳等。而對于慢性乙型肝炎中醫證候診斷，目前主要依靠臨床醫師通過患者的證候、體征、舌脈等進行辨證，具有一定主觀性，且不同醫師由于理論基礎、臨床經驗的差異，對于同一個患者都有可能辨證不同，因此，積極尋求與中醫證候相關的客觀化指標就顯得尤為必要。

PAB 是肝臟合成的一種糖蛋白，其半衰期短，僅為1.9 d，較白蛋白更能反映肝臟的合成功能[5]。TBA 是有肝臟排泄的有機陰離子，其水平的異常不僅可反映肝臟所處的損傷程度，另外，也可間接反映肝臟內的膽-血屏障的狀況[6]。而CHE 是由肝細胞合成的水解酶，其半衰期可達到10 d，慢性乙型肝炎肝硬化時，CHE 的合成可呈減少趨勢[7]。因此，PAB、TBA 以及CHE 這些指標是評價肝臟功能儲備能力的重要指標，可較為準確地對肝細胞的損害程度進行明確，以便對患者的肝臟儲備能力有更全面清晰的認識。孫桂珍等[8]為探討前白蛋白、膽堿酯酶與膽汁酸對慢性乙型病毒性肝炎病理分級臨床價值的研究，納入72 例經肝臟活檢后已證實為慢性乙型病毒性肝炎的患者為研究組，而對照組為健康對照組，收集患者的PAB、TAB 以及CHE 水平，該研究表明CHE 和PAB 反映慢性乙型病毒性肝炎患者肝臟的炎癥程度的敏感性強，3 個指標聯合在一定程度上可以提示早期肝硬化的發生風險。黃祖雄[9]探討肝臟疾病診斷中血清PAB、TBA 以及CHE 聯合檢測的價值，該研究以B 超檢查作為金標準進行篩選，納入了300 名健康體檢者，對其進行血清PAB、TBA 以及CHE 聯合檢測，分析三者聯合與B 超相比的診斷效能，同時該研究分析了不同的肝臟疾病患者之間PAB、TBA 以及CHE 水平的差異，研究結果表明，肝臟疾病診斷中PAB、TBA 以及CHE 聯合檢測方法的診斷準確性較高，且有助于臨床醫師可根據其水平來對肝臟疾病的類型進行鑒別診斷。本文結果顯示，慢性乙型肝炎肝血虧虛組患者PAB、CHE 值明顯低于非肝血虧虛組（P＜0.05），而TBA則較非肝血虧組明顯升高（P＜0.05），提示肝血虧損虛證患者肝儲備功能下降。

ICG 清除試驗是可實時動態定量檢測肝儲備功能的方法。ICG 是一種合成的、能紅外感光的、不參與體內生物轉化的水溶性無毒熒光染料。ICG 能迅速結合血漿蛋白和脂蛋白（主要是白蛋白、脂蛋白），結合率近95%，其與血漿蛋白的結合并不會改變蛋白質結構，在生理環境中形成聚集的染料分子，在通過肝細胞時幾乎完全被肝實質攝取、消除而不通過肝腸循環。ICG 清除試驗常使用的參數有：ICG 血漿消失率（ICG-PDR）、ICGR15和ICGK、EHBF。其中ICGK 和ICGR15、EHBF 在臨床中更為常用[10-11]。ICG 清除試驗的主要影響因素為功能性肝細胞量和肝血流的有效灌注量[13]。ICG 清除試驗目前主要應用于：肝切除之前評估肝儲備功能，特別是針對肝硬化患者[14]；在肝切除術后對殘余肝進行肝儲備功能評估[12]、評估肝功能的變化，判斷患者病情嚴重程度、療效和預后[7]等；而在內科疾病中，ICG 清除試驗能準確評估肝功能的變化，判斷患者病情嚴重性、療效和預后[7]。但關于肝儲備功能與慢性肝病中醫證候相關性的研究目前尚未見相關報道。

肝臟對ICG 的清除，通過攝取、處理和排泄3 個過程，和肝細胞的完整性及功能狀況息息相關。研究發現其血漿清除率與肝細胞容量呈正相關[13]。肝臟對ICG 的清除和肝細胞的完整性，功能狀況及EHBF 密切相關[14]。EHBF 是評價肝臟區域灌流和代謝是否有效的敏感指標。當肝臟發生病變，由于肝細胞結構和功能受損以及肝纖維化增生等因素導致肝臟有效肝血流量減少，肝儲備功能降低。本文結果顯示，肝血不足證慢性乙型肝炎患者EHBF 和ICGK 較非肝血不足證患者明顯降低，而ICGR15則較非肝血不足證患者明顯升高，與相關研究結果一致[11-12]。提示肝血虧虛證患者的肝有效血流量明顯不足，而由于肝臟對ICG 的清除與肝有效血流量密切相關，故導致肝血虧虛證患者的ICGK 和ICGR15 較非肝血虧虛證患者亦有顯著差異。

綜上所述，慢性乙型肝炎肝血虧虛證患者較非肝血虧虛證患者更易出現肝儲備功能的異常。在中醫傳統辨證的基礎上，可將EHBF、ICGK、ICGR15 作為慢性乙型肝炎肝血虧虛證的客觀化辨證指標。但由于本研究樣本量有限，且未將非肝血虧虛組進一步分組，故在今后的研究中，需擴大研究樣本量，將非肝血虧虛組具體細分，使研究結果更加客觀、可信。