代謝綜合征與其相關消化系統疾病關系的研究進展

左 希，鄒傳鑫（通訊作者）

（1 長江大學第二臨床醫學院 湖北 荊州 434000）

（2 荊州市中心醫院消化內科 湖北 荊州 434000）

近年來全球范圍內患有代謝綜合征（metabolic syndrome, MS）的人群不斷擴大，這種變化趨勢與社會經濟增長、人口老齡化、生活方式改變有很大關系。值得重視的是患MS 的人群逐漸年輕化，而MS 與多種慢性疾病發病密切相關，這意味著將來會有更多的人罹患慢性疾病。流行病學資料顯示中國成人中MS 患病率在30%左右，有超過一半的成人存在MS 代謝組分的異常[1]。MS 是一組多系統累及的多種代謝異常綜合征，臨床表現為在同一個個體內出現腹部肥胖、高血壓、高血糖、高甘油三酯或低高密度脂蛋白等多種病理代謝狀態。各種危險因素誘發的機體慢性持續性炎癥是MS 發病的始動環節，胰島素抵抗（insulin resistance, IR）是MS 發病的主體環節，MS 會增加糖尿病、心血管疾病等發病的風險。近年來很多研究表明MS 與消化系統疾病如非酒精性肝病、病毒性肝炎、結直腸腺瘤及腺癌等疾病的發生及發展密切相關，本文就MS 與相關消化系統疾病的研究進展作一綜述。

1.MS 與非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是全球最常見的慢性肝病，一項涉及8 個國家（約占1/4 世界人口）的數據分析預測2016 年—2030 年中國NAFLD 發病的增長率將居于首位[2]。患NFALD 不僅會增加MS 的發病率，同時還會增加2 型糖尿病、慢性心血管疾病等疾病的發病率，而這些疾病的高發均與MS 相關。研究發現，在肝硬化患者中，合并有糖尿病、冠心病等的NAFLD 患者，其預后往往更差。肥胖、血脂升高、2 型糖尿病均會增加NAFLD 發病的風險[3]。與對照組相比，在NAFLD 疾病進展中，NAFLD 合并MS 的患者中非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）發病率更高。關于未合并肝硬化的NASH 患者研究中，結果表明NASH 會增加肝細胞癌發病及肝病死亡風險，其中高達50%的NASH 相關肝癌患者通常合并有代謝組分的異常[4]。

NAFLD 是MS 累及于肝臟的表現，基于MS 與NAFLD這兩者密切的聯系，國際專家共識已發表聲明“代謝相關性脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease,MAFLD）”替換現有“NAFLD”這一命名，同時提出了MAFLD 的診斷標準[5]。由此可見MAFLD 的提出更加重視了代謝因素和慢性炎癥對肝臟的影響；韓國肝臟病研究學會在2021 年也提出存在MS 或糖尿病患者均應篩查NAFLD。并且很多研究者先后提出了NAFLD 相關脂質代謝組學診斷模型，并且可以用來評估肝臟受損程度[6]。

2.MS 與病毒相關性肝病

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染并不增加MS 及脂肪肝發病率，但MS 會增加慢性HBV 感染患者肝纖維化及肝硬化發生風險，且這種風險與MS 組分的含量相關。多項研究均表明，肥胖和糖尿病會增加慢性乙型病毒性肝炎（簡稱乙肝）相關肝癌發病風險，但是MS 整體對慢性乙型病毒性肝炎進展為肝癌的相關性不大，其中高膽固醇血癥與其呈負相關[7]。

與慢性乙肝患者不同，慢性丙型肝炎（簡稱丙肝）患者通常合并代謝紊亂及脂肪肝，稱為丙型肝炎病毒（HCV）感染相關MS，其肝脂肪變是病毒和代謝2 個因素共同促進發生的。同乙肝一樣，MS 也會增加丙肝患者肝纖維化或肝硬化發病風險，這主要和代謝因素直接加重肝臟損傷有關。在很多HCV 感染患者出現肝纖維化之前就已經存在糖代謝紊亂，而糖尿病患者更容易感染HCV。幾乎一半的慢性丙肝患者存在脂肪肝，其肝脂肪變性主要與病毒載量有關。HCV 感染促進MS 的可能機制主要與HCV 核心蛋白相關[8]：HCV 核心蛋白通過抑制微粒體甘油三酯轉移蛋白活性、上調固醇調節元件結合蛋白，從而導致脂代謝紊亂；HCV 核心蛋白還可以通過抑制葡萄糖轉運蛋白活性及胰島素受體泛素化等機制導致IR 及2 型糖尿病的發生。另外，還有一些研究表明HCV 感染者有通過影響自身免疫而發展成1 型糖尿病的風險。

3.MS 與幽門螺桿菌感染

幽門螺桿菌（helicobacter pylori, Hp）主要定植于人胃黏膜上皮，是消化性潰瘍及胃炎的主要致病因素。Hp感染與糖脂代謝紊亂存在顯著相關性。一項大型隊列研究發現，Hp 感染是MS 發病的獨立危險因素，在成人中，年齡越小這種相關性越明顯[9]。也有研究表明MS 或糖尿病患者更容易合并Hp 感染，且MS 的組分數量與Hp 感染率存在明顯的正相關[10]。國內的研究表明感染Hp 的MS患者，其血脂代謝紊亂會更加嚴重[11]。糖尿病患者中容易感染Hp 的可能機制[12]：首先，長期高血糖環境有利于Hp 的定植、繁殖；另外，糖尿病患者若合并腸道血管病變，腸道局部血流減少會影響白細胞的殺菌能力；若合并胃腸道神經病變，會引起胃輕癱、腸道蠕動減弱及減少胃酸分泌，有利于Hp 在胃腸道生存。Hp 感染患者中MS 的發病率高，主要與慢性炎癥反應、氧化應激及DNA 氧化損傷相關，這幾種機制并不單獨存在，往往環環相扣，互相促進。

4.MS 與胃食管反流病

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease,GERD）是指胃內容物反流入食管、耳、鼻、喉等部位引起的一系列臨床癥狀和/或并發癥，食管內癥狀包括燒心和反流。GERD 其根據食管的病變表現分為非糜爛性反流病（non-erosive reflux disease, NERD）、糜爛性食管炎（reflux esophagus, RE）及巴雷特食管（barrett esophagus, BE）。越來越多的證據表明MS 與RE 的存在及嚴重程度有關，但其具體機制尚不完全確定，因此MS與GERD 的相關性尚存在爭議。有研究表明[13]RE 與NERD之間的食管黏膜損傷是動態的遷移過程，可相互轉化，而MS 會加速非糜爛性反流病向反流性食管炎轉換，同時也會減弱反流性食管炎愈合過程。腹型肥胖及高體重指數已被反復證明與反流性食管炎和胃食管反流病癥狀的高發密切有關。這是因為肥胖會增加腹內壓，容易導致食管裂孔疝及GERD。糖尿病會增加GERD 發病率，其可能機制是[14]：（1）糖尿病患者若伴有迷走神經病變，會導致食管、胃的運動功能異常，使一過性下食管括約肌松弛次數增加。（2）高血糖會引起胃腸激素分泌紊亂增加GERD 的發病風險：胃泌素升高，促進胃酸分泌，食管攻擊因素增強，增加胃食管反流的危險性；胃動素分泌下降，使LES 松弛，食管抗反流屏障減弱，導致胃內容物反流。有研究表明高血壓患者中RE 發生率高，而這可能與患者服用硝苯地平、倍他樂克等降壓藥物相關，與血壓升高關系不大[15]。

5.MS 與消化道腫瘤

MS 與結直腸腺瘤（colorectal adenoma, CRA）/結直腸腺癌（colorectal cancer, CRC）、食管癌、胰腺癌、胃癌、肝癌等消化系統腫瘤的高發密切相關，MS 患者患消化系統腫瘤的風險明顯高于其他人[16]，其中研究最多的是MS 與CRA/CRC 的相關性。CRA 是CRC 的癌前病變，CRC 在惡性腫瘤中具有極高的死率。MS 的相關組分如肥胖、糖尿病等都可以導致患CRA/CRC 的風險增高[17]，此外，血糖升高還與CRC 的進展及預后有關。目前研究認為，MS 通過促進CRA/CRC 發病的可能機制[18]包括：胰島素抵抗使機體病態高分泌胰島素，影響抑癌基因表達、使腸上皮細胞異常增生，從而加速癌變進程；內臟脂肪組織聚集引起內分泌功能紊亂，導致炎性因子（腫瘤壞死因子、IL-6、IL-8、CRP、瘦素等）增高，還會抑制血清脂聯素逆轉錄過程，導致胰島素抵抗；MS 激發機體產生過多活性氧類物質，引起DNA 突變、甲基化等損傷及DNA 修復系統失活，進而促進大腸癌的發展；糖尿病患者胃腸道蠕動功能通常較差，慢性便秘時腸道毒素吸收增多，增加了結直腸癌的風險。

6.小結

MS 與消化系統疾病的相關性是近年研究的熱點，主要集中在與NAFLD、慢性丙肝及CRC 的相關性研究。MS導致相關疾病的發生主要機制是慢性炎癥、氧化應激反應及胰島素抵抗，這些機制相互交聯、相互影響，共同加速相關疾病的進展、惡化。因此無論是在MS 發病前還是MS 進展過程中，我們都應該引起重視，盡早采取綜合措施預防其發展。人們久坐不動、過飽或高脂飲食等不良生活習慣，導致了MS 發病率逐年升高，如果不加以控制，會導致多種慢性疾病發生，所以我們要重視其危害，其中最重要的干預措施是合理膳食及控制體重。建議可以通過避免高脂肪、高熱量飲食并增加生酮飲食或間歇性禁食來控制總熱量攝入，通過加強有氧運動來減輕體重，改善異常代謝狀態；同時還需定期監測血脂、血糖、體重等相關代謝指標水平，加強對MS 危險因素的管理，從而及時采取措施預防MS 及相關疾病的發生及進展。