鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑在2 型糖尿病治療中的研究進展

王 坤，王興珍，勵 麗（通訊作者）

（寧波市第一醫院內分泌科 浙江 寧波 315010）

近幾十年來，糖尿病是當前威脅人類健康最重要的非傳染性疾病之一。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑是目前最新的口服降糖藥，除了有較好的降糖效果，還有降低血壓、保護心血管、保護胰島細胞、減體重、減少蛋白尿、護腎、降脂和降尿酸的作用[1]，備受關注。本文從SGLT-2 抑制劑近年來在臨床治療中的研究結果做一綜述。

1.SGLT-2 抑制劑的作用機制

正常情況下，人體內輸入的葡萄糖通過肝臟和腎臟代謝。成年人每天有160 ～180 g 的葡萄糖通過腎小球濾過，超過99%的葡萄糖被腎小管重吸收，1%的葡萄糖以尿液形式被排出體外。葡萄糖的重吸收主要通過鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（SGLTs）。SGLTs 包括SGLT-1 和SGLT-2。腎臟重吸收的葡萄糖中有90%通過SGLT-2 被重吸收，10%通過SGLT-1 被重吸收，因此，腎臟對葡萄糖的重吸收與SGLT-2 密切相關。SGLT-2 抑制劑就是通過抑制腎臟近曲小管中的SGLT-2，抑制尿液中葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，增加尿糖排泄，從而發揮降血糖的作用，并且其降低血糖的作用是不依賴胰島素分泌的[2]。

2.SGLT-2 抑制劑的降糖效果

目前各項臨床數據均表明該藥物具有良好的降糖效果。Stenlof 等[3]的臨床試驗結果顯示，與安慰劑組相比，坎格列凈組治療26 周后檢測糖化血紅蛋白水平有明顯降低，其降糖效果與二甲雙胍相當。Nathan 等[4]對于SGLT-2 抑制劑治療2 型糖尿病（T2DM）療效的薈萃分析證實，SGLT-2 抑制劑類藥物單藥治療后，多數患者的糖化血紅蛋白（HbAlc）水平低于7%；部分糖尿病患者的HbA1c 水平可以降低0.5%～1.0%。

3.SGLT-2 抑制劑的降壓效果

T2DM 常常伴有高血壓，高血壓不僅是心血管疾病的獨立危險因素，也是糖尿病綜合治療中需要監控的重要指標之一。因為SGLT-2 抑制劑獨特的排糖機制，目前的臨床研究結果發現SGLT-2 抑制劑還有降壓效果。Baker 等[5]對27 項隨機對照試驗（RCT）研究進行Meta分析，結果顯示使用SGLT-2 抑制劑藥物治療組與安慰劑對照組比較，舒張壓和收縮壓分別下降了3.3 mmHg（1 mmHg ≈0.133 kPa）和5.7 mmHg，這些入選的試驗均評估T2DM 患者的SGLT-2 抑制劑的降糖效果并報告了收縮壓和/或舒張壓的變化。另一項Meta 分析納入了43 項RCT 研究，一共入組22 528 例患者，結果顯示，與對照組相比，SGLT-2 抑制劑治療組收縮壓降低了約2.46 mmHg〔95%CI（-2.06 mmHg，2.86 mmHg）〕，舒張壓降低約1.46 mmHg〔95%CI（-1.09 mmHg，1.82 mmHg）〕[6]。對于SGLT-2 抑制劑的降壓機制，部分學者認為與其排糖后引起的滲透性利尿有關，通過獨有的利尿作用使糖尿病患者的血容量減少，從而使容量依賴性高血壓患者的血壓下降。

4.SGLT-2 抑制劑保護胰島細胞功能

最近研究發現，SGLT-2 抑制劑有保護胰島細胞功能的作用。一項動物實驗顯示，達格列凈可以通過增強胰島β 細胞自我復制，誘導胰島α 細胞向β 細胞轉化，并促進導管衍生的胰島β 細胞新生來改善胰島功能[7]。Brunton[8]對于納入了SGLT-2 抑制劑的臨床研究進行分析時發現達格列凈治療與安慰劑相比能夠促使胰島β 細胞功能指標（HOMA-2%B）由13.2%升高到17.3%，聯合二甲雙胍治療后可使HOMA-2%B 由8.3%升高到13.4%。因此早期開始SGLT-2 抑制劑治療，可以使糖尿病患者的胰島功能得到更早的獲益。

5.SGLT-2 抑制劑改善體重作用

多項研究顯示SGLT-2 抑制劑可以使糖尿病患者體重下降。Cai 等[9]對97 項臨床研究進行分析顯示，SGLT-2抑制劑治療組患者與安慰劑組相比體重可下降2.01 kg。在機制方面，Vallon 和Thomson[10]的研究結果發現，SGLT-2 抑制劑可以通過增加脂質的分解和促進脂肪酸的氧化，使患者體內碳水化合物的代謝下降從而促進糖尿病患者體質量下降。但是減重機制還需要進一步的基礎和臨床研究去探索。

6.SGLT-2 抑制劑保護腎臟和降低蛋白尿作用

因為SGLT-2 抑制劑主要通過腎臟發揮其降低血糖的作用，同時腎臟疾病也是糖尿病主要的不良結局，所以SGLT-2 抑制劑對腎臟的影響及安全性尤為重要。目前研究提示SGLT-2 抑制劑不僅能夠保護腎臟，還有降低蛋白尿的作用。yale 等[11]研究發現，T2DM 合并慢性腎臟病患者經坎格列凈100 mg 和300 mg 治療26 周后，尿白蛋白/尿肌酐較基線值分別下降29.9%和20.9%。2020 年公布的DAPA-CKD[12]結果同樣證實了SGLT-2 抑制劑的腎臟保護作用。該研究結果發現與安慰劑組相比，達格列凈組腎臟主要不良事件發生率降低39%，而且與安慰劑相比，達格列凈組腎功能惡化或因腎功能衰竭死亡風險、全因死亡風險、因心力衰竭而住院或者心血管死亡風險均明顯下降。但是對于SGLT-2 抑制劑保護腎臟及降低蛋白尿的機制還需要更多的實驗探索。

7.SGLT-2 抑制劑的保護心血管作用

與非糖尿病的其他人群相比，T2DM 患者發生心血管相關疾病的風險可增加數倍。目前已有多個臨床試驗可以證實SGLT-2 抑制劑對于心血管系統具有一定的保護作用。對于多項評估SGLT-2 抑制劑的心血管安全性研究試驗進行Mate 分析時發現，SGLT-2 抑制劑可使T2DM 患者發生心血管相關事件風險下降11%，其中在合并動脈粥樣硬化性疾病（ASCVD）的T2DM 人群中該結果的差異具有統計學意義。同時研究顯示，SGLT-2 抑制劑可使因心血管疾病死亡或者心力衰竭的住院風險下降[13]。2017 開始的DAPA-HF 研究結果顯示，在射血分數（EF 值）降低的心力衰竭患者中，達格列凈可以明顯降低主要復合終點事件的發生率，同時該藥還可降低受試者全因死亡風險和減少心血管死亡[14]。上述研究結果均為SGLT-2 抑制劑的心血管系統保護作用提供了臨床依據。

8.SGLT-2 抑制劑降脂降尿酸效果

糖尿病患者大多數合并血脂升高和尿酸升高等代謝紊亂。目前臨床研究證實，SGLT-2 對代謝紊亂也有抑制作用，其可以使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）輕度升高。Ridderstrale 等[15]研究結果顯示，恩格列凈能夠升高HDL-C 和LDL-C，同時甘油三酯下降，但是相關的機制和其他進一步的影響還需更多的研究支持。Chino 等[16]的研究發現SGLT2 抑制劑可以通過抑制腎小管尿酸轉運蛋白，使尿酸重吸收減少，血尿酸可以降低10%～15%。

9.SGLT-2 抑制劑的不良反應

隨著各項臨床試驗的開展，SGLT-2 抑制劑的不良反應收到越來越多臨床醫生的關注，酮癥酸中毒、低血糖、泌尿生殖道感染和骨折是其常見的不良反應。

9.1 低血糖

SGLT-2 抑制劑主要通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收從而達到降低血糖的作用，單獨或者與二甲雙胍、二肽基肽酶4 抑制劑、噻唑烷二酮類藥物同時應用并不增加低血糖風險，但是在和胰島素促泌劑藥物或者胰島素聯合應用時會增加低血糖的風險，臨床應用時應注意調整藥物劑量，尤其是老年患者聯合使用上述藥物時更應關注低血糖事件。

9.2 酮癥酸中毒

有學者在分析SGLT-2 抑制劑的生理和藥理效應時提出有些患者服用該類藥物時，減少了胰島素的用量；另一方面該藥使胰島素釋放減少，使體內胰島素含量下降，從而促進了脂肪的分解，并且加強了生酮作用，最終可能導致了酮癥酸中毒[17]。

9.3 泌尿生殖道感染

泌尿道和生殖道感染是常見的不良反應。由于SGLT-2 抑制劑能夠促進尿糖排泄，使尿液中的葡萄糖含量增加，使泌尿生殖系統的感染風險增加。相關臨床研究發現患者的生殖道感染發生率可達4.8%～5.7%，但大多數均是輕中度感染，常規抗感染藥物治療效果尚可[2]。

9.4 骨折

有報道提示SGLT-2 抑制劑可以導致骨密度降低，分析與其能使血清酸鹽水平升高，從而增加甲狀旁腺激素和人成纖維細胞生長因子23，導致鈣及礦物質吸收下降[18]。部分研究發現，使用坎格列凈的患者髖關節骨密度出現降低，從而有可能增加骨質疏松和骨折的發生風險，但是具體機制還不明確[19]。有研究也發現與對照組相比，使用坎格列凈的患者骨折風險增加[20]。

綜上所述，SGLT-2 抑制劑作為新型的口服降糖藥物，除降低血糖外還有更多的優勢，在臨床中有著更為廣泛的應用前景。隨著對于相關機制更深入的研究，期待其對于臨床有更多的指導意義，更好地造福糖尿病患者。