雙抗治療進展性腦卒中的效果觀察

孫海濱 包華

[摘要] 目的 探討雙抗治療進展性腦卒中的效果。 方法 回顧性分析2014年5月至2019年5月呼倫貝爾市人民醫院神經內科住院治療的進展性腦卒中患者300例。給予雙抗治療的進展性卒中患者150例為觀察組，給予單抗治療的進展性卒中患者150例為對照組。通過上述治療后，觀察兩組NIHSS評分、mRs評分、臨床療效及并發癥發生率。 結果 觀察組患者入院14 d NIHSS評分及mRs評分均較對照組明顯下降，差異有統計學意義（t=24.225、22.364，P<0.05）。 結論 對于進展性卒中，雙抗治療優于單抗治療。

[關鍵詞] 進展性腦卒中;單抗治療;雙抗治療;美國國立衛生研究院卒中量表;改良Rankin評分量表

[中圖分類號] R453? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）36-0057-03

Effect of double-antibody therapy on progressive stroke

SUN Haibin? ?BAO Hua

Department of Neurology， Hulunbeier People′s Hospital in Inner Mongolia Autonomous Region， Hulunbeier? ?021008， China

[Abstract] Objective To explore the effect of double-antibody therapy in the treatment of progressive stroke. Methods A total of 300 patients with progressive stroke hospitalized in the Department of Neurology， Hulunbeier People′s Hospital from May 2014 to May 2019 were retrospectively analyzed.150 patients with progressive stroke were treated with double-antibody as the observation group， and 150 patients with progressive stroke were treated with monoclonal antibody as the control group.After the above treatment， NIHSS score and mRs score， clinical efficacy and complication rate were observed. Results Compared with the control group， the NIHSS score and mRs score in the observation group of 14 d of admission were significantly lower than those in the control group，and the differences were statistically significant（t=24.225， 22.364， P<0.05）. Conclusion Double-antibody therapy is superior to monoclonal antibody therapy for progressive stroke.

[Key words] Progressive stroke; Monoclonal antibody therapy; Double-antibody therapy; National institutes of health stroke scale; Modified rankin scale

腦卒中具有發病率高、復發率高、致殘率高和死亡率高等特點。在全球范圍內，腦卒中已成為人類死亡的第二大病因和成人致殘的主要原因。中國是最大的發展中國家，人口占世界總人口的1/5，其腦卒中現患病人數高居世界首位，也是我國居民死亡的首位病因。腦卒中分為缺血性卒中及出血性卒中，以缺血性卒中為主，而腦血栓形成為常見類型。按病因及發病機制等分型分類眾多，其中較為嚴重的類型有進展性卒中、前后循環大面積腦梗死等，皆可造成嚴重后果，甚至危及生命，故本篇文章著重討論進展性卒中的相關治療。

進展性腦卒中是嚴重危及患者生命、影響臨床預后的一類腦卒中，是腦梗死死亡率增高的主要原因之一。在臨床工作中，往往因對該類疾病的認識不足，容易導致診斷及治療的延遲。該疾病指在急性缺血性卒中后，病情進展加重，是臨床常見的現象，稱之為進展性卒中，也是難治性腦血管病之一[1]。其定義為在發病7 d內，病情進行性加重，美國國立衛生院卒中評分NIHSS評分增加2分以上[2]。其屬于難治性腦血管病，發病率約為26%～43%，會使卒中的病死率增加4倍以上，是死亡的獨立預測因素[3]。其危險因素包括年齡、肥胖、高血壓、糖尿病、高血脂、高同型半胱氨酸血癥等，與腦血管病的危險因素是一致的。其中發病時存在的肺感染、分水嶺梗死、血管狹窄是進展性卒中的獨立危險因素。現階段，臨床尚未有特異性藥物阻止進展性卒中的發展，故本研究著重研究雙抗“阿司匹林聯合氯吡格雷”與單抗“阿司匹林”[4]對于治療進展性卒中的治療效果觀察，以證實雙抗的優越性及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年5月至2019年5月在呼倫貝爾市人民醫院神經內科住院的進展性腦卒中患者300例。按治療方法分為兩組，雙抗治療的進展性卒中患者150例，為觀察組;單抗治療的進展性卒中患者150例，為對照組。納入標準：①年齡50～80歲;②經頭顱CT或核磁證實腦梗死，除外腦出血及占位等疾病;③發病1周內病情逐漸進展，且NIHSS評分波動≥2分，MRS評分上升≥1級。排除標準：①大面積腦梗死，大于腦葉的1/2，大于腦干橫斷面積的2/3;②伴有意識障礙者;③伴有嚴重心、肝、肺、腎臟器損壞者;④有凝血功能障礙，或易出現各臟器出血者;⑤癡呆、腫瘤等;⑥患者及家屬不配合治療。

觀察組男102例、女48例，合并高血壓135例，合并糖尿病87例，中位年齡67.5歲;對照組男98例、女52例，合并高血壓123例，合并糖尿病75例，中位年齡64.7歲。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

錄入觀察組及對照組患者，入院后均給予吸氧、監測生命體征、常規補液、控制血壓血糖，完善常規化驗及顱腦影像檢查。觀察組患者給予阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078）100 mg，每日一次口服，并予氯吡格雷[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字J20130083]75 mg，每日一次口服;對照組患者給予阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078）100 mg，每日一次口服，兩組患者均藥物服用滿14 d。

1.3 觀察指標及評價標準

患者入院第0、1、3、7、10、14天進行NIHSS評分及mRS評分;觀察臨床效果及并發癥，參考NIHSS評分結果及mRS評分結果。NIHSS評分：21～42分為重度卒中，16～20分為中-重度卒中，5～15分為中度卒中，2～4分為輕度卒中，0～1分為正常或接近正常。mRs評分：0分為晚期沒有癥狀;1分盡管有癥狀，但未見明顯殘障，能完成所有經常從事的職責和活動;2分輕度殘障，不能完成所有以前從事的活動，但能處理個人事務而不需要幫助;3分中度殘障，需要一些協助，但行走不需要協助;4分重度殘障，離開他人協助不能行走，以及不能照顧自己的身體需要;5分嚴重殘障，臥床不起、大小便失禁、需持續護理和照顧;6分死亡。根據以上評定標準，擬定療效判定標準：入院時和2周后評分對比，NIHSS評分減少91%～100%，mRS病殘程度為0級，視為基本痊愈;NIHSS評分減少46%～90%，mRS病殘程度為1～2級，視為顯效;NIHSS評分減少18%～45%，mRS病殘程度3～4級，視為有效;以上標準均未達到者視為無效。總有效率=1-無效率[5-7]。無效患者中，主要觀察出血發生率及致死率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者NIHSS評分及mRS評分比較

治療過程中兩組量表評分比較，在3 d之內，因腦梗死病情進展，導致NIHSS評分及mRS評分逐漸上升。兩者比較，觀察組上升幅度略低于對照組，差異無統計學意義（P>0.05）。在發病3～7 d時，兩組患者病情均達到高峰，根據量表評分比較，觀察組上升幅度低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。1周后，特別是10～14 d時，兩組患者病情處于恢復階段，兩組量表NIHSS評分及mRS評分比較，觀察組下降更明顯，提示神經功能恢復更好，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1～2。

2.2 兩組NIHSS評分及mRS評分改善情況評分比較

兩組量表最終治療效果數據比較，觀察組痊愈率、顯效率及總有效率均明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=6.562、7.562，P<0.05）。兩組有效率比較，差異無統計學意義（P>0.05），考慮所占比例較少所致。無效率比較，兩組仍有明顯差距，觀察組無效率較低，對照組無效率明顯偏高，兩者比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表3～4。

2.3 兩組出血并發癥比較

對于無效患者當中出血的發生率，觀察組治療期間，出現腦出血1例，消化道出血1例，無致死病例;對照組治療期間出現消化道出血1例，無腦出血病例，無致死病例。兩組比較，差異無統計學意義（P=0.214）。

3 討論

現階段，腦卒中已成為我國第一位致死原因，缺血性卒中占比為80%，是造成中老年人殘疾的首要因素，受到社會大眾廣泛關注。進展性卒中是腦卒中常見類型之一，臨床關于其病情進展機制尚未完全闡明。多數學者認為，腦卒中后早期神經功能障礙的進展是由腦梗死本身機制的作用所致，最終引起缺血半暗帶和缺血區周圍正常腦組織的進一步損傷的結果，晚期進展是由全身因素造成。其主要與血壓、血糖、血脂、C-反應蛋白、頸動脈狹窄等因素存在相關性[8-10]。危險因素的控制是腦卒中的一個方向，但主要治療方案仍為抗血小板聚集[7，11-12]。腦血栓進展的機制可能為動脈粥樣硬化的基礎上，暴露的膠原蛋白與血小板聚集，激活血小板，啟動凝血機制。從而使血小板、纖維蛋白原與紅細胞一起形成紅色血栓，導致血管閉塞或側支循環消失，形成缺血半暗帶，因側支循環消失，導致缺血半暗帶擴大，至病情反復進展[13]。而對于藥物治療，仍以早期溶栓，之后全程抗血小板聚焦為主，但常規單抗治療效果不佳，未能控制住病情，雙抗治療有控制住病情的趨勢，故本研究針對雙抗還是單抗有效進行討論。

目前抗血小板藥物常規應用為阿司匹林及氯吡格雷。阿司匹林通過降低患者體內環氧酶的自身活性，阻斷花生四烯酸轉化為環內氧化酶，抑制體內的血栓素A2的生成，從而產生抗血小板聚集的作用[13]。另外它還可使血小板膜蛋白乙酰化，抑制血小板膜酶，這也有助于抑制血小板功能。因血小板每天有10%的更新，故需要每天服用。氯吡格雷是噻氯啶的衍生物，是前體藥物，需要肝臟細胞色素P450酶代謝形成活性代謝物，與P2Y12受體不可逆結合。入血后與血小板表面ADP受體不可逆結合，從而抑制血小板相互聚集[14]。單用阿司匹林在很多情況下可能并不能足夠有效降低缺血性事件發生風險，所以在阿司匹林的基礎上加用另一個抗血小板藥物，可能是進一步降低卒中高危人群發生卒中或卒中患者再發及進展風險的有效措施。從機制上來講，阿司匹林僅阻斷了環氧化酶的作用，并不能影響二磷酸腺苷P2Y12受體。而氯吡格雷是P2Y12受體拮抗劑，與阿司匹林聯合應用能更顯著地發揮抗血小板作用。因此設計這樣的臨床實驗，其結果也證實這樣的猜想。

通過上述實驗觀察組與對照組的比較，可以明顯看出應用雙抗和單抗治療的患者，NIHSS評分及mRS評分在1周內達高峰，隨即逐漸下降穩定。在達到峰值時，雙抗治療的評分比單抗治療的患者低，提示達到高峰時，雙抗患者病損程度要輕。同時下降過程中，雙抗患者評分下降幅度更大，恢復更佳。且總有效率對比，兩種評分均提示雙抗組更優于單抗組。但兩者均有無效情況，提示仍有部分病例未能控制。其中雙抗病例組中有2例出血，為腦出血及消化道出血，而單抗病例組，只有1例消化道出血。提示不管雙抗還是單抗，均有臟器出血風險，但是雙抗風險可能會略高[15-16]，但總體評估可忽略其差異。

綜上所述，對于進展性卒中的控制，抗血小板聚集是有效的，可減少神經功能的缺損。雙抗治療比單抗治療更有優勢，但早期神經功能恢復的差距不大，在中后期兩者有明顯差距，雙抗治療總體有效率更高，致殘率更低，功能恢復更好。但抗血小板聚集治療過程中，仍有出血風險，與總體樣本比較，比例仍較低。故雙抗“阿司匹林聯合氯吡格雷”，可有效控制進展性卒中患者的神經功能情況，副作用低，效果好，且更經濟實惠，患者醫從性更高，易讓廣大老百姓接受。

[參考文獻]

[1] 朱曉鵬.拜阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板聚集治療進展性缺血性腦卒中臨床觀察[J].海峽藥學，2013，156（1）：128-129.

[2] Seners P，Turc G，Oppenheimer C et al.Incidence，causes and predictors of neurological deterioration occurring within 24h following acute ischaemic stroke a systematic review with pathophysiological implications[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2015，86（1）：87-94.

[3] Davalos A，Cendra E，Teruel J，et al.Deteriorating ischemic stroke：Risk factors and prognosis[J].Neurology，1990，40（12）：1865-1910.

[4] 潘希丁，唐慕菲.阿司匹林聯合氯吡格雷對進展性卒中療效、安全性以及血清hs-CRP影響的Meta分析[J].中國臨床藥學雜志，2019，28（3）：213-218.

[5] 范文平，劉文華，聶時南，等.NIHSS評分對急性腦梗死顱內大動脈閉塞的預測價值[J].腦與神經疾病雜志，2016，24（9）：544-548.

[6] 花杰，劉曙光，方小龍.雙抗聯合抗凝治療進展性缺血性卒中臨床效果觀察[J].臨床醫學，2021，11（13）：78-79.

[7] 張清秀，付家亮，榮良群，等.基于腦卒中注冊的雙抗治療進展性腦卒中的療效[J].中國老年學雜志，2019，11（39）：2602-2604.

[8] 吳麗娟，虞炳慶.阿司匹林聯合氯吡格雷對急性缺血性腦卒中神經功能及血清CRP與血脂的影響[J].臨床醫學，2017，37（6）：7-10.

[9] 中華醫學會神經病學分會.中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014[J].中華神經科雜志，2015，48（4）：258-273.

[10] 鄭守冰，林振中，葉小香，等.血清VILP-1、尿酸、CRP及NSE水平對進展性卒中患者預后的預測價值[J].廣東醫學，2020，41（16）：1706-1709.

[11] 中華醫學會神經病學分會.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經科雜志，2015，48（4）：246-248.

[12] 張麗榮.替羅非班與雙抗治療進展性卒中的療效與安全性對比[J].中國民康醫學，2019，31（14）：7-9.

[13] Saeco RL，Diener HC，Yusuf S，et al.Aspirin and extended-release dipyridamole versus colpidogrel for recurrent stroke[J].N Engl J Med，2008，359（12）：1238-1251.

[14] No authors listed.Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-I：Prevention of death，myocardial infarction，and stroke by prolonged anti-platelet therapy in various categories of patients[J].BMJ，1994， 308（6921）：81-106.

[15] Dan JF.Oral antiplatelet therapy for atherothrombotic disease：Overview of current and emerging treament options[J].Vasc Health Risk Manage，2012，15（8）：77-89.

[16] 肖明珠.負荷劑量氯吡格雷治療進展性卒中的安全性及臨床效果[J].中國實用神經疾病雜志，2015，21（17）：91-93.

（收稿日期：2021-08-09）