腎臟病臨床研究終點事件的研究進展

熊苗 朱斌

[摘要] 腎臟病嚴重危害人類健康，但目前防治的臨床證據不夠充足，這可能與腎臟病臨床“硬”終點達到的時間太長、相關的高質量腎臟病臨床試驗較少等原因有關。腎臟病臨床試驗終點的選擇設置十分重要，影響研究的可行性和完成質量，選擇合適的終點事件可能會有事半功倍的作用。本文就目前慢性腎臟病及急性腎損傷臨床試驗終點事件的相關研究進行闡述討論，包括臨床終點、可取的生物標記物替代終點、急性腎損傷試驗的復合終點等，以期能在開展腎臟病臨床試驗時提供參考。

[關鍵詞] 腎疾病;臨床研究;慢性腎疾病;急性腎損傷;終點事件

[中圖分類號] R544.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）36-0184-05

Research progress of endpoint events of kidney disease in clinical research

XIONG Miao1， 2? ?ZHU Bin1

1.Department of Nephrology， Guangxing Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou? ?310007，China; 2.The Third Clinical Medical College， Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou? ?310053，China

[Abstract] Kidney disease seriously endangers human health，but the clinical evidence for prevention and treatment is not sufficient currently，which may be related to the long time to reach the clinical “hard” endpoint of kidney disease and the few related high-quality clinical trials of kidney disease.The selection and setting of endpoints in clinical trials of kidney disease are of great importance， which affects the feasibility and completion quality of the study.Selecting the appropriate endpoint event may get twice the result with half the effort. In this article， the related researches on endpoint events in clinical trials of chronic kidney disease and acute kidney injury were reviewed and discussed， including clinical endpoint， desirable biomarker replacement endpoint， compound endpoint of acute kidney injury test， etc.，hoping to provide a reference for clinical trials of kidney disease.

[Key word] Kidney disease; Clinical research; Chronic kidney disease; Acute kidney injury; Endpoint event

腎臟病越來越受到全球醫療衛生事業研究的關注，但目前腎病相關高質量臨床試驗研究數量不多，各種腎病的臨床證據不足，這可能與實現腎臟病臨床終點及結局事件運行時間太長、成本高、樣本量大等因素有關。在臨床研究的設計、執行和完成中，既要實現高質量，又要兼顧經濟和可行性，終點事件的選擇和管理至關重要[1]。隨著生物技術的快速發展，臨床試驗出現了越來越多的臨床指標，但哪些指標可以作為腎臟病研究中的終點事件以及如何選擇終點事件，這是一個寬泛而復雜的問題。

慢性腎臟病（Chronic kidney diseases，CKD）世界范圍內患病率約為10%～16%[2];急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）作為住院患者常見嚴重并發癥之一，發病率及死亡率越來越高，發展為CKD、腎衰竭的風險顯著[3]。臨床治療CKD和AKI患者，尤其是進展為腎衰竭的患者面臨諸多挑戰，所以研究、選擇好CKD及AKI終點事件具有必要性，本文就目前國內外相關腎臟病臨床研究終點事件的探討進行整理綜述。

1 終點事件

1.1 相關概念

臨床終點（Clinical endpoint）是能夠反映患者主觀感覺、功能變化和存活時間的特征性的指標;替代終點（Surrogate endpoint）則是用于代替臨床終點（結局）的生物學標志，以預測有無臨床效益或損害[4]。生物標記物是一種可以客觀地測量和評價正常的生物學過程、致病的過程、或對治療干預的藥理學反應的指標[5]。

根據藥物試驗研究目的和療效指標的重要性又可分為主要終點（Primary endpoint）和次要終點（Secondary endpoint），主要終點是與藥物試驗目的有本質聯系，能夠反映主要臨床試驗目的、與臨床終點最有關、對藥物有效性最可信的證據，能確切反映藥物有效性的指標。在Ⅲ期臨床試驗中，反映藥物有效性的主要療效指標一般是臨床終點或公認的替代終點。次要終點則是與主要臨床試驗目的相關的重要支持性或與次要目的相關的療效指標[5]。

1.2 替代終點的有效性

替代終點以流行病學、病理生理學、藥物治療及其他科學證據為基礎，能夠反映療效，預測臨床終點事件的發生，它可以是生物學指標，也可以是臨床結局。作為有效的替代終點，必須滿足替代終點和臨床結局之間有獨立、一致且有力的相關性證據;隨機試驗的證據表明藥物或治療改善替代終點的同時也改善了臨床結局;相同級別的藥物對替代終點和臨床結局改善是一致的;替代終點治療效果明顯、精確、持續;獲得該治療效果的治療花費更少及避免可能發生的副作用[4]。

2 腎臟病臨床研究終點

2.1 臨床“硬”終點

傳統的腎臟病臨床研究將死亡、終末期腎病（End stage renal disease，ESRD），常定義為腎小球濾過率（Glomerular filtration rate，GFR）≤15 mL/（min·1.73 m2），血肌酐翻倍（Doubling of serum creatinine，DSCR），患者需要腎臟替代治療（Renal replacement therapy，RRT）事件作為臨床終點，這是目前最為提倡的臨床終點，適用于各種大規模研究，將其作為終點完成的質量也更高[2，6-9]。但由于腎臟病早期幾乎沒有癥狀，慢性腎臟病進展緩慢，ESRD、死亡多出現在晚期階段，采取“硬”終點的研究需要長時間隨訪、設置大樣本量，使得研究成本過高、患者經濟負擔太重，這些因素造成了腎臟病高質量的臨床試驗相對較少[6]。因此，迫切需要更多的研究找到腎臟病臨床研究合適的替代終點，既相對縮短時間，方便監測，又為臨床提供較高質量的證據。

2.2 與“硬”終點相對應的各終點事件探討

2.2.1 GFR其他下降率與斜率? GFR水平是評價腎功能的最佳指標，達到腎衰竭的時間取決于基線GFR水平和隨后的GFR下降率。美國食品藥品監督管理局（FDA）接受將GFR減半作為臨床終點。因為它代表了腎功能明顯喪失，可高度預測腎衰竭的發生[10]。至于GFR其他下降率作為替代終點目前可接受的是eGFR下降30%或40%[2，9，11-12]。2014年美國腎臟病基金協會（NKF）和FDA對GFR下降率作為CKD臨床試驗腎衰竭的替代終點進行評估[12]，認為CKD進展臨床試驗中eGFR下降30%或40%是可取的替代終點，后者有更強的證據支持，并建議這一終點至少隨訪2～3年。Grams等[13]對AKI試驗這一替代終點進行了分析，評估術后出現AKI患者的eGFR中期變化與隨后發生ESRD的關系，及其能否作為AKI試驗的替代終點。分析對16萬余名美國退伍軍人術后AKI風險進行研究，量化AKI后特定時間點（30、60、90、180 d）eGFR下降的全譜ESRD風險，結果顯示，AKI所處分期級別越高，eGFR下降的幾率越大。例如，第30天時eGFR下降30%的幾率在無AKI、1期AKI、2期AKI和3期AKI分別為3%、12%、21%和39%。并且出院后eGFR下降與ESRD的后續風險呈正相關，無論手術后是否出現AKI，研究的每個時間點上eGFR下降30%時，ESRD的風險都增加5倍以上，這表明eGFR下降30%或40%也適用于AKI研究。但是當GFR下降緩慢或基線GFR過高時，可能使試驗統計功效不足，無法預測到這一終點的臨床效益。

GFR斜率一定程度上解決了GFR下降率不能使用于基線較高的人群的問題。2018年NKF、FDA和歐洲藥品管理局（EMA）聯合就GFR斜率作為腎病進展的臨床試驗終點進行探討，其中Inker等[14]對總GFR斜率和慢性GFR斜率作為替代終點的治療效果進行Meta分析，得出3年來總GFR斜率治療效果（中位數R2=0.97，95%貝葉斯置信區間：0.78～1.00）和慢性GFR斜率治療效果（R2=0.96，95%貝葉斯置信區間：0.63～1.00）可以準確預測臨床終點療效，表明在足夠大的樣本量下，兩者可作為CKD早期RCT的替代終點。但主要缺點是不能直接說明臨床終點效益大小。另一項相關統計模擬[15]顯示，在治療無急性影響、GFR基線較高的研究中，與臨床“硬”終點相比，GFR斜率終點有更好的統計功效，可以減少樣本量和縮短隨訪時間，但治療對GFR斜率終點的急性影響會使研究得出錯誤結論的風險升高。第三篇評估GFR斜率終點與ESRD臨床終點的相關性[16]：從14個平均隨訪時間為4.2年的隊列研究中分出大樣本量的基線eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）和eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）兩組受試者，進行Meta分析研究第1年、2年、3年時GFR斜率變化與臨床結局的關系，結果顯示GFR斜率與ESRD正相關，尤其是在eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）的人群中。所以GFR斜率可用于CKD早期、納入人群的疾病進展較快及對治療反應較統一的研究中。

GFR需要通過外源性物質的清除率[即實測GFR（mGFR）]或內源性標記物[（如肌酐、胱抑素C）的血清水平即預估GFR（eGFR）]來間接測量，非常不方便且容易產生誤差。因此以GFR為基礎的替代終點存在缺陷[12]，臨床試驗需靈活調整設置。如干預（低蛋白飲食等）會對SCr產生影響，可以使用清除率或其他腎功能標記物來評估GFR。干預對GFR產生急性影響（短時間內血流動力學急劇改變引起GFR變化），需要使用臨床終點或更大程度的eGFR下降率為替代終點，相應地需要延長隨訪時間。當死亡競爭風險過高，應使用包含其他腎臟結局的復合終點等。

干預對GFR的急性影響是一個棘手的問題，臨床需對其評價標志物標準化測量。未來的研究需要探索怎樣評估急性影響和發生急性影響時，如何才能更有效、全面的進行試驗設計調整以規避錯誤結論。

2.2.2 血肌酐? 血肌酐（Serum creatinine，SCr）是臨床最常用的腎小球濾過功能評估指標，腎病臨床試驗已廣泛使用DSCR作為臨床終點事件。因為DSCR與ESRD的相關性強，且DSCR比ESRD的更易發生[6-8]。一項把DSCR和蛋白尿變化作為替代結局的Meta分析[6]納入27個隨機臨床試驗（Randomized clinical trials，RCT），納入標準為蛋白尿或糖尿病或CKD 1-4期或接受腎移植的成人患者，同時引入ESRD與替代結局的治療效果之比[Treatment effect ratio，TER（TER越接近1表明ESRD和替代結局之間的一致性越高）]指標以評估替代結局與ESRD的相關性。其中20個試驗報道DSCR（3893個）和ESRD（3850個）的治療效果，在大多數干預中DSCR與ESRD相一致（TER，0.98;95%CI 0.85～1.14），特別是在評估腎素-血管緊張素系統阻滯劑對比安慰劑的療效的試驗中（TER，1.01，95%CI 0.84～1.21）。而AKI臨床研究中，臨床證據[10]表明SCr升高與AKI的相關性最好，目前各指南也推薦SCr作為AKI的主要指標。

但SCr并非反映真實的腎功能下降率，而是反映腎灌注的血液動力學變化，它會受一些非腎性因素影響，如肌肉代謝、蛋白攝入、藥物[7]等;早些時候有學者[6-8]認為基線血肌酐的翻倍相當于腎功能減半（此時患者最有可能進展為需要長期透析或腎移植的終末期腎衰竭階段）是人為評估的，并非由科學證據證實，由此提出或許更小程度的SCr增加作為替代終點能更準確預測ESRD風險的觀點，但其還需要RCT進一步證實。研究[8]還建議臨床藥物試驗在研究藥物停止治療后應再次測量SCr，并單獨分析和報告藥物對SCr和GFR的短期及長期影響，以正確解釋藥物對腎功能的影響。

研究[17]觀察到DSCR終點在SCr水平為1.5～2.0 mg/dL患者中發生率更高。表明DSCR更適用于基線SCr>1.5 mg/dL的研究中，因為基線SCr越高，檢測GFR絕對變化的敏感性越強。

2.3 可作為替代終點的其他生物標志物

2.3.1 CKD中的蛋白尿終點? 將蛋白尿作為終點更適用于腎小球疾病（膜性腎病、糖尿病腎病等）。正常情況下，腎小球的分子屏障使低分子量的蛋白尿可以通過腎小球濾過膜。當腎小球損害時其通透性增加，導致大分子蛋白（白蛋白為主）通過濾過膜，超過近端腎小管對蛋白的重吸收產生蛋白尿[18-19]。

一些研究將蛋白尿完全緩解（Complete remission，CR）及部分緩解（Partial remission，PR）作為臨床試驗的終點（不同腎臟疾病對CR和PR的定義不同）。一項以CR和PR作為原發性膜性腎病（Membranous nephropathy，MN）替代終點的研究[20]發現持續蛋白尿是導致ESRD的高風險因素，該研究將CR定義為尿蛋白排泄≤0.3 g/d或當GFR穩定時（即GFR保持不變或下降<15%）尿蛋白排泄≤0.2 g/d;而PR定義為蛋白尿減少到一定的閾值（如0.2～2.0 g/d）;基線蛋白尿減少50%，當GFR穩定時<3.5 g/d。結果顯示，獲得CR的患者復發率低，腎臟存活率高，并且CR可用來評估原發性MN合并重度持續性蛋白尿患者的長期預后;PR相較于未實現PR患者有更好的腎臟存活率，但復發率升高。研究[21]顯示，IgA腎病患者的蛋白尿水平和持續時間與腎功能喪失之間一致性強，試驗水平分析顯示對蛋白尿的治療效果和臨床終點治療效果之間的強關聯性，但其獲益需要進一步的臨床試驗驗證。NKF、FDA和EMA聯合主辦研討會對蛋白尿變化作為CKD早期階段替代終點進行Meta分析[22]，得出早期蛋白尿變化治療效果與CKD臨床終點治療效果一致。在觀察性研究中，2年內尿白蛋白下降30%（校正測量誤差）與臨床終點（ESRD）的校正危險比HR=0.78（95%置信區間0.66～0.95），在臨床“硬”終點試驗中，干預將平均尿白蛋白減少30%的校正危險比HR=0.73（95%貝葉斯可信區間0.55～0.95）。由此提出在糖尿病腎病的臨床試驗中，尿白蛋白減少30%可能是CKD病情進展的合理替代終點。

以上表明蛋白尿作為替代終點具有合理性。蛋白尿變化較GFR變化更易獲得，蛋白尿的嚴重程度及其持續時間與腎功能下降密切相關，某些腎小球疾病蛋白尿可致疾病進展，蛋白尿減少能夠延緩GFR下降速率，降低疾病進展到終末期腎衰竭的風險。但蛋白尿終點風險與臨床終點的聯系不如GFR下降強，目前尚未被大型的試驗采用，未來需要更多研究探索其是否能擴展到其他方面的臨床試驗中。

2.3.2 蛋白尿和GFR變化相結合評估作為CKD進展終點? 蛋白尿和GFR變化為無創性測驗，經濟方便，二者都與結局相關，然而將二者相結合作為替代終點來評估CKD進展的試驗數據太少[2，23]。Okuma等[24]評估在2型糖尿病的大型研究（ADVANCE試驗）中GFR和蛋白尿變化相結合及其主要臨床結局（包括心血管結局、腎臟病結局、死亡率）風險，應用尿白蛋白/肌酐比值（ACR）這一反映糖尿病腎病尿蛋白程度的最佳[25]敏感指標進行分析。ACR增加≥40%（惡化）的HR=1.32（95%CI 1.17～1.46），eGFR下降≥40%（惡化）的HR=1.58（95%CI 1.27～1.95）;ACR減少≥40%（改善）的HR=0.96（95%CI 0.85～1.07），eGFR上升≥40%（改善）的HR=0.82（95%CI 0.64～1.04），可見惡化的風險關聯更強，ACR變化、eGFR變化與復合結局及其各個組成部分之間的風險相關性顯著（趨向P<0.02），且二者聯合評估可以在2型糖尿病試驗中增強風險預測效應。這些發現為蛋白尿和GFR變化相結合作為替代終點提供了一定的支持，但有許多問題需要解決：如該試驗臨床結局范圍太廣，而蛋白尿及GFR作為腎病進展的生物標志物，需要更多相關腎臟病事件數目以評估CKD進展;它沒有評估二者相結合的治療效果與臨床終點治療效果的聯系等。今后的研究需要探索二者相結合在什么情況下及如何結合才能用作腎臟病臨床試驗的終點。

2.3.3 AKI的生物標志物指標終點尚缺乏證據? AKI是由多種病因引起的、具有腎功能急劇惡化、水電解質及酸堿平衡紊亂等表現的臨床綜合征，病理機制復雜，目前的臨床干預證據不充分，其臨床研究受限的原因可能有診斷延誤、干預過遲、缺乏損傷程度分層及跨學科合作、統計功效不足等[13，26-28]。AKI的早期診斷及預后改善極為重要，SCr和尿量仍是AKI主要的生物學標志物，但在實際應用中敏感度不夠強[29]。尿量易受液體攝入量、利尿劑使用等因素影響，同時SCr受多種非腎性因素影響，一般腎功能下降1/3以上SCr才會發生變化，反應較晚[30]，對預后的評判也存在不足[31]。許多相關新型生物標記物，如腎損傷分子-1、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白、白介素-18、血管緊張素、微小RNA等[28-31]被提出用于早期診斷AKI，但迄今為止，還沒有生物標記物的預測能力強于SCr。這些生物標記物還需要更多的臨床試驗來確定其與臨床結局的相關性，目前多被用作Ⅱ期臨床試驗階段預防AKI發生的終點（如預防術后/創傷/對比劑引發AKI，可以采用SCr，尿損傷標記物，AKI分期），但不適用于Ⅲ期臨床試驗階段，因為此階段要求終點事件必須與臨床結局高相關性，此時需要用到腎臟病臨床研究的主要大事件：DSCR、RRT、死亡等組成的復合終點（即多個臨床事件的合并），可以提升事件發生率，加強統計功效，并減少由競爭風險導致的偏倚。

2.4 AKI臨床試驗中的復合終點/時間-事件分析終點

因為AKI的臨床試驗設計與發病病因，病程時間和治療時機密切相關，AKI研究需要定隨訪時間框架[26]。隨訪時間框架的作用是在特定時間內（住院時間或≥60～90 d）評估結局，以了解預防和治療策略是否具有臨床效益。AKI可能造成之后腎功能下降風險增加，所以時間框架可以長于90 d。如對膿毒血癥相關AKI、創傷/術后/ICU引起的AKI，美國衛生署糖尿病消化系腎臟研究中心（NIDDK）建議的時間框架為28 d/≥90 d[27]。28 d（短期）適合評估干預的有效性及安全性，≥90 d（長期）則適合評估后續CKD發展。

AKI研究終點的選擇取決于干預目的（預防/治療）[26]。AKI預防試驗包括預防AKI發生和預防已發生的AKI進展，應考慮疾病病因導致的死亡風險，死亡競爭風險大的，必須將死亡納入復合終點。另外，AKI治療試驗的終點選擇還取決于干預實施的時間。早期治療干預合適的復合終點是死亡，提供RRT，與特定時間點內（如28 d）腎功能持續下降。晚期治療干預合適的復合終點是死亡，透析依賴性。例如NIDDK建議的膿毒癥引起的AKI臨床試驗的主要終點是死亡，或28 d/≥90 d的急性透析依賴性與死亡組成的復合終點[26]。如果治療干預實施早，需要關注AKI長期預后，可以補充一些反應長期腎功能損傷的指標為次要終點，如住院總時間，CKD分期、健康相關生活質量（Healthrelated quality of life，HRQOL）、生存率、再入院率等[27]。

此外，Leaf等[28]提出針對已發生AKI未接受RRT的“未腎衰竭日”和接受RRT的“未RRT日”的替代終點，即規定的時間（如90 d）減去腎衰竭（或RRT）的天數。這一終點一定程度上是反映提供透析的必要性和對透析依賴性。需要注意當使用連續性指標作為終點時未腎衰竭日應包括死亡，以避免將早期死亡誤分類為未發生終點事件。同時還要考慮RRT對SCr的影響，當嚴重腎衰竭時，接受RRT體外清除會導致SCr水平降低，導致被歸類為未腎衰竭日，該錯誤可通過將RRT定義為腎衰竭避免。RRT與死亡的競爭風險在接受RRT中的干預試驗中不可忽視。

3 結語與展望

綜上所述，腎臟病臨床試驗最理想的終點是ESRD和死亡，GFR下降30%或40%作為替代終點得到了臨床試驗數據支持，各指標作為終點都存在著一定的局限性，CKD中蛋白尿指標、AKI新型早期診斷指標的關聯性還不夠強。同時AKI臨床試驗的復雜性和跨學科性，終點的選擇考慮因素較多。腎臟病臨床試驗須根據試驗具體情況選擇合適的終點，仍需要更多的研究來闡明。

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（收稿日期：2020-12-01）