血漿置換聯(lián)合血漿吸附治療慢性重型肝炎的臨床研究

陳茹　段建平　劉濤

【摘要】 目的 探討血漿置換（PE）聯(lián)合血漿吸附（PA）與單純PE治療慢性重型肝炎的效果。方法 97例慢性重型肝炎患者， 隨機分為治療組（51例）與對照組（46例）， 治療組在普通保肝、對癥治療基礎(chǔ)上給予PE+PA聯(lián)合治療， 對照組在保肝、對癥治療基礎(chǔ)上給予單純PE治療， 觀察兩組治療前后的癥狀、體征、化驗指標(biāo)、治療效果及不良反應(yīng)情況。結(jié)果 兩組患者經(jīng)治療后大部分精神、食欲好轉(zhuǎn)， 乏力、腹脹等癥狀及皮膚黏膜黃染明顯減輕；治療組及對照組治療后總膽紅素（TBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、膽堿酯酶（CHE）、血氨（NH3）、凝血酶原活動度（PTA）、內(nèi)毒素（LPS）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素Ⅱ受體（sIL-2R）較治療前均有明顯好轉(zhuǎn)（P<0.01或P<0.05）， 且治療后治療組TBIL、ALT、AST、NH3、PTA、LPS、TNF-α、IL-6、sIL-2R優(yōu)于對照組（P<0.01或P<0.05）。追蹤觀察12周， 治療組好轉(zhuǎn)率高于對照組（P<0.05）。結(jié)論 PE+PA治療慢性重型肝炎能顯著改善肝功能， 提高存活率。

【關(guān)鍵詞】 血漿置換；血漿吸附；慢性重型肝炎；治療；臨床研究

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.11.003

Clinical research of plasma exchange combined with plasma adsorption in the treatment of chronic severe hepatitis CHEN Ru， DUAN Jian-ping， LIU Tao. Shandong Qingdao City Hospital for Infectious Diseases， Qingdao 266033， China

【Abstract】 Objective To investigate effects by plasma exchange （PE） combined with plasma adsorption （PA） and single PE in the treatment of chronic severe hepatitis. Methods A total of 97 patients with chronic severe hepatitis were randomly divided into treatment group （51 cases） and control group （46 cases）. The treatment group received additional PE+PA treatment to general liver protection and symptomatic treatment. The control group received additional PE treatment to general liver protection and symptomatic treatment. Observation was made on symptoms， vital signs， laboratorial indexes， curative effects and adverse reactions before and after treatment of the two groups. Results After treatment， both groups had mainly improved mind and appetite， and obviously reduced weak， abdominal distension symptoms， and skin mucous membrane yellowing. Comparing with those before treatment， the treatment group and the control group had obviously improved total bilirubin （TBIL）， alanine transaminase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， total protein （TP）， albumin （ALB）， cholinesterase （CHE）， blood ammonia （NH3）， prothrombin activity （PTA）， endotoxin （LPS）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6） and soluble interleukin Ⅱ receptor （sIL-2R） after treatment （P<0.01 or P<0.05）. After treatment， the treatment group had all better TBIL， ALT， AST， NH3， PTA， LPS， TNF-α IL-6 and sIL-2R than the control group （P<0.01 or P<0.05）. Follow-up lasted for 12 weeks， and the treatment group had higher improvement rate than the control group （P<0.05）. Conclusion PE+PA treatment can remarkably improve liver function and increase survival rate in chronic severe hepatitis patients.

【Key words】 Plasma exchange； Plasma adsorption； Chronic severe hepatitis； Treatment； Clinical research

人工肝支持系統(tǒng)（ALSS）是治療重型肝炎的重要方法。近年來， 隨著ALSS的廣泛應(yīng)用， 重型肝炎的死亡率明顯下降。本院目前開展有單純PE、PA以及PE聯(lián)合PA等人工肝治療方法。經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)， 不同的人工肝治療方法， 患者的預(yù)后有所不同。為了更好地利用好人工肝這個治療方法及改善慢性重型肝炎患者的預(yù)后， 作者選擇PE聯(lián)合PA及單純PE兩種人工肝治療方法進行對比， 現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 97例慢性重型肝炎患者均為青島市傳染病醫(yī)院2012年1月～2015年1月的住院患者， 重型肝炎診斷按2000年9月西安第十次全國病毒性肝炎防治方案診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。97例患者隨機分為治療組51例， 男44例， 女7例， 年齡21～69歲， 平均年齡42.5歲， 其中乙型肝炎43例， 乙、丙重疊感染3例， 乙、戊重疊感染4例， 丙型肝炎1例；對照組46例， 男41例， 女5例， 年齡23～70歲， 平均年齡41.2歲， 乙型肝炎41例， 乙、丙重疊感染2例， 乙、戊重疊感染3例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 兩組患者均臥床休息， 補充足夠的能量， 給予氨基酸、促肝細(xì)胞生長素、凱時、甘草甜素等內(nèi)科治療， 治療組采用PE+PA治療， 每例患者治療2～5次， 平均治療2.98次；對照組采用PE治療， 每例患者治療2～5次， 平均治療2.85次。

1. 2. 1 PE 采用日本旭化成醫(yī)療株式會社生產(chǎn)的Plasauto-IQ全自動血液凈化裝置， OP-08聚乙烯膜型血漿分離器， 所有患者均心電監(jiān)護下建立臨時血管通路， 形成體外循環(huán)， 血液流速為60～80 ml/min， 分漿速度為血流量的25%～30%， 等量冰凍鮮血漿或滅活血漿交換， 每次置換量為體重的4%（2500～3500 ml）， 低分子肝素鈣抗凝。

1. 2. 2 PE聯(lián)合PA 先進行PE， PE結(jié)束后， 立即序貫進行PA。分離出的血漿引入已經(jīng)過預(yù)沖洗處理的HA-Ⅱ型樹脂灌流器（HA-Ⅱ型330 ml， 珠海麗珠醫(yī)用生物材料有限公司）， 進行PA， 血液流速為120～150 ml/min， 分漿速度為血流量的25%～30%， 普通肝素抗凝。

1. 3 觀察項目及檢測方法 ①實驗室指標(biāo)及檢測方法， 兩組治療前后PTA、TBIL、ALT、AST、TP、ALB、CHE、NH3、LPS均采用鱟三肽基質(zhì)顯色法， 試劑由上海伊華臨床醫(yī)學(xué)科技公司提供；IL-6、sIL-2R、TNF-α均采用放免法， 試劑由中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)提供。②兩組治療前后癥狀、體征的改變。③PE及PA治療過程中的不良反應(yīng)及治療轉(zhuǎn)歸。

1. 4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 好轉(zhuǎn)：乏力、納差、腹脹等臨床癥狀完全消失或減輕， TBIL下降>50%， PTA>50%；無效：臨床癥狀無明顯改善， TBIL無明顯下降， PTA無明顯上升， 自動放棄治療或死亡。

1. 5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 臨床癥狀、體征變化 兩組患者經(jīng)治療后大部分精神、食欲好轉(zhuǎn)， 乏力、腹脹等癥狀及皮膚黏膜黃染明顯減輕。

2. 2 兩組治療前后主要化驗指標(biāo)變化 治療組及對照組治療后TBIL、ALT、AST、TP、ALB、CHE、NH3、PTA、LPS、TNF-α、IL-6、sIL-2R較治療前均有明顯好轉(zhuǎn)（P<0.01或P<0.05）， 且治療后治療組TBIL、ALT、AST、NH3、PTA、LPS、TNF-α、IL-6、sIL-2R優(yōu)于對照組（P<0.01或P<0.05）。見表1。

2. 3 轉(zhuǎn)歸 追蹤觀察12周， 治療組好轉(zhuǎn)率為78.43%（40/51）， 對照組好轉(zhuǎn)率為58.70%（27/46）， 治療組優(yōu)于對照組（P<0.05）。

2. 4 不良反應(yīng) PE治療過程中發(fā)生皮膚瘙癢、皮疹27例次， 畏寒、寒戰(zhàn)6例次， 一過性血壓下降9例次， 均經(jīng)對癥處理后癥狀緩解。2次出現(xiàn)分離器凝血， 更換分離器、加強抗凝順利完成治療， PA過程無不良反應(yīng)。

3 討論

重型肝炎是以肝細(xì)胞壞死、肝衰竭為特征的危重疾病， 可導(dǎo)致機體內(nèi)水、電解質(zhì)等代謝紊亂， 同時， 因為肝臟是解毒器官， 故又可引起血氨等毒性物質(zhì)在體內(nèi)大量蓄積， 代謝紊亂及毒性物質(zhì)蓄積又可加重肝臟的炎癥壞死及功能損害， 因此形成惡性循環(huán)。重型肝炎的形成是肝細(xì)胞在肝臟炎癥基礎(chǔ)上再次受病毒特異性的免疫攻擊及內(nèi)毒素血癥直接或間接損傷肝細(xì)胞所致[2]。內(nèi)毒素除直接造成肝細(xì)胞損傷外， 還可誘導(dǎo)以TNF-α為核心的炎癥反應(yīng)， 進一步加重肝臟損傷。TNF-α在體內(nèi)可刺激肝細(xì)胞合成IL-6等細(xì)胞因子， 這些細(xì)胞因子可引起肝臟內(nèi)異常免疫反應(yīng)， 從而介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷及壞死 [3]。體內(nèi)水、鹽、電解質(zhì)紊亂及毒性物質(zhì)蓄積， 影響受損肝細(xì)胞再生修復(fù)及功能， 進而導(dǎo)致血清白蛋白、凝血因子等減少， 加重機體內(nèi)環(huán)境紊亂。隨著對重型肝炎發(fā)病機制研究的深入， ALSS的應(yīng)用越來越廣， 眾多的血液凈化手段被用于治療重型肝炎。ALSS治療的目的在于臨時替代肝臟功能， 及時排出體內(nèi)蓄積的毒素， 維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定， 阻止肝細(xì)胞進一步破壞， 為肝細(xì)胞的再生提供良好環(huán)境并贏得再生時間， 盡可能避免出現(xiàn)多臟器功能衰竭[4]。

目前最常用的ALSS是PE及PA。PE在清除機體內(nèi)毒素的同時， 能夠補充重型肝炎患者所缺乏的白蛋白、凝血因子、調(diào)理素等生物活性物質(zhì)， 可部分替代肝臟的生物合成功能[5]。但由于置換出的血漿被丟棄， 故血漿中本身含有的有益成分也隨之丟棄。而且尚有一些目前難以克服的缺點：如需要大量新鮮血漿增加醫(yī)療成本；可能帶來新的感染；少數(shù)人出現(xiàn)過敏反應(yīng)以及冷凍血漿中所含檸檬酸有可能影響肝細(xì)胞的再生和能量代謝等。PA是將患者血漿經(jīng)吸附器吸附， 選擇去除血漿中病因物質(zhì)， 故而不需要外源性血漿。本方法不會引起患者白蛋白、凝血因子等有用成分的損失[6， 7]， 缺陷是患者所缺乏的凝血因子、白蛋白、調(diào)理素等多種生物活性物質(zhì)得不到補充。

如何彌補兩種常用方法的缺陷， 很多學(xué)者正在探索。本研究結(jié)果顯示， PE聯(lián)合PA治療可以彌補其不足， 既進一步清除了血液中的毒素， 又補充了白蛋白、凝血因子等有益成分， 與單用PE相比， 血TBIL、ALT、AST、NH3、TNF-α、IL-6、sIL-2R、LPS下降， PTA升高以及臨床好轉(zhuǎn)率前者均優(yōu)于后者。與歷史資料對比聯(lián)合治療比單用血漿吸附的療效亦佳。本研究血漿置換量二者基本相同， 減少聯(lián)合治療患者的血漿置換量是否可以得到同樣的療效， 有待進一步研究。

本次研究結(jié)果亦顯示， 無論聯(lián)合還是單用， 人工肝治療后48～72 h往往會有所反彈， 故作者認(rèn)為， 間隔2～3 d， 可再次行人工肝治療， 一般需治療2～4次， 當(dāng)然， 病情危重者， 可能需增加治療次數(shù)。在臨床應(yīng)用中， 應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗選擇好治療時機、治療頻度及不同的ALSS治療方式， 這將影響到患者最終的治療效果， 需要臨床醫(yī)師在臨床工作實踐中不斷探索。

參考文獻

[1] 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲分會、肝病學(xué)分會. 病毒性肝炎防治方案.中華傳染病雜志， 2001， 19（1）：56-62.

[2] 駱抗先.乙型肝炎基礎(chǔ)與臨床.第3版.北京：人民衛(wèi)生出版社， 2006：662-665.

[3] 陳憲銳， 周玉霞， 玄梅香， 等.病毒性肝炎患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平動態(tài)研究.中華傳染病雜志， 1999， 17（2）：115-117.

[4] Mitzner SR， Stange J， Klammt S， et al. Extracorporeal detoxification using the molecular adsorbent recirculating system forcritically ill patients with liver failure. J Am Soc Nephrol， 2001， 12 Suppl 17（2）：S75-S82.

[5] Sechser A， Qsoriv J， Freise C， et al. Artificial liver support devices for fulminant liver failure. Clin Liver Dis， 2001， 5（2）：415-430.

[6] 徐文達， 萬維維， 趙琳， 等.血漿吸附治療急性肝衰竭的臨床觀察.中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志， 2014， 21（5）：391-392.

[7] 董明環(huán)， 夏冬. 血漿置換（低置換量）聯(lián)合血漿吸附治療重型肝炎的臨床研究. 健康大視野（醫(yī)學(xué)版）， 2013（1）：41-42.

[收稿日期：2015-12-28]