丙戊酸鈉聯(lián)合鹽酸硫必利片治療小兒抽動穢語綜合征觀察

劉偉

（河南省新蔡縣人民醫(yī)院小兒內(nèi)科 新蔡 463500）

小兒抽動穢語綜合征（Gilles de la Tourette Syndrome,GTS）常表現(xiàn)為多部位、多形式的運(yùn)動抽動，同時伴有一種或多種爆發(fā)性發(fā)聲和穢語，嚴(yán)重影響患兒的健康成長[1]。鹽酸硫必利片為一種多巴胺受體阻滯劑，對中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺神經(jīng)功能的亢進(jìn)有拮抗作用，可改善紋狀體多巴胺功能運(yùn)動障礙狀況，常用于治療小兒GTS[2]。但部分GTS 患兒單獨(dú)使用鹽酸硫必利治療效果不佳，需聯(lián)合其他藥物治療以強(qiáng)化療效。丙戊酸鈉是臨床上廣泛使用的廣譜抗癲癇藥物，可抑制神經(jīng)系統(tǒng)異常放電，減輕患者的異常行為[3]，現(xiàn)也逐漸被用于治療GTS。本研究旨在探討GTS 患兒服用丙戊酸鈉加鹽酸硫必利片的療效。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)[2019 審（103）號]，選取2019 年5 月～2020 年8月新蔡縣人民醫(yī)院接收的88 例GTS 患兒為研究對象。以隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分成對照組和觀察組，每組44 例。觀察組女5 例，男39 例；年齡3～13 歲，平均年齡（7.16±1.21）歲；病程1～5 年，平均病程（2.91±0.38）年。對照組女4 例，男40 例；年齡3～12歲，平均年齡（7.21±1.32）歲；病程1～4 年，平均病程（2.83±0.27）年。兩組一般資料比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可對比性?；純杭覍僖押炇鹬橥鈺?。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合《圖雷特綜合征的診斷與治療指南》[4]中GTS 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）可耐受本研究藥物；（3）近期未接受相關(guān)治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）嚴(yán)重肝腎功能異常者；（2）有遺傳代謝病史者；（3）過敏體質(zhì)患兒；（4）合并精神分裂癥、癲癇等疾病患兒。

1.4 治療方法 兩組患兒均接受心理療法，并貼用可樂定透皮貼片（國藥準(zhǔn)字 H20083997、H20083998、H20083999）敷貼部位為背部肩胛骨下、上胸部、耳后乳突或上臂外側(cè)等無毛完好皮膚處。從每天1.0 mg/片的小劑量開始，按體質(zhì)量逐漸增加給藥劑量，最大劑量不得超過2.0 mg/片×3 片。體質(zhì)量≤40 kg，每周1.0 mg/片；40 kg＜體質(zhì)量≤60 kg，每周1.5 mg/ 片；體質(zhì)量＞60 kg，每周2.0 mg/片。每周更換1 次，更換新貼片時更換新的貼用部位。

1.4.1 對照組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服鹽酸硫必利片（國藥準(zhǔn)字H31022306）治療，起始劑量0.15 g/d，分3 次服，后根據(jù)患兒癥狀逐漸增加劑量，維持量每天0.3 g，分3 次服用。連續(xù)治療3 個月。

1.4.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上口服丙戊酸鈉片（國藥準(zhǔn)字H11020183）治療，每日20 mg/kg，分2 次服用。連續(xù)治療3 個月。

1.5 評價指標(biāo) （1）病情程度：比較兩組治療前、治療3 個月耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表（Yale Global Tie Severityb Scale,YGTSS）[5]評分，分別評估運(yùn)動性抽動和發(fā)聲性抽動，并對抽動的數(shù)字、頻度、強(qiáng)度、復(fù)雜性和干擾5 個方面評價，每項為0～5 分，總分50分，評分越高表示抽動程度越嚴(yán)重。（2）神經(jīng)功能：于治療前、治療3 個月采集兩組患兒空腹靜脈血5 ml，以4 000 r/min 轉(zhuǎn)速（離心半徑13.5 cm）離心10 min，分離血清，以電化學(xué)發(fā)光法檢測兩組神血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron Specific Enolase,NSE）水平，試劑盒購自北京源德生物醫(yī)學(xué)工程有限公司。（3）不良反應(yīng)：統(tǒng)計兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，如嗜睡、頭暈等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以（）表示，組間數(shù)據(jù)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)數(shù)據(jù)用配對樣本t檢驗(yàn)，計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組YGTSS 評分對比 兩組治療前YGTSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療3 個月后YGTSS 評分均較治療前下降，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組YGTSS 評分對比（分，）

表1 兩組YGTSS 評分對比（分，）

2.2 兩組NSE 水平對比 兩組治療前NSE 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療3 個月NSE 水平均較治療前低，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組NSE 水平對比（ng/ml，）

表2 兩組NSE 水平對比（ng/ml，）

2.3 兩組不良反應(yīng)對比 治療期間，觀察組發(fā)生頭暈2 例，嗜睡1 例，總發(fā)生率6.82%（3/44），對照組頭暈、嗜睡發(fā)生各1 例，總發(fā)生率4.55%（2/44）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.000，P=1.000）。

3 討論

GTS 病因可能與遺傳因素、環(huán)境因素及心理因素等諸多方面有關(guān)，臨床常對GTS 患兒采用心理療法和藥物治療。鹽酸硫必利片為治療GTS 常用藥物，對多巴胺能神經(jīng)功能亢進(jìn)有拮抗作用，對精神運(yùn)動、行為障礙具有良效。丙戊酸鈉作為一種廣譜抗癲癇藥物，可降低神經(jīng)元活性，改善患兒肢體抽動情況，也可用于治療GTS[6]。

本研究將鹽酸硫必利片、丙戊酸鈉片聯(lián)合用于治療GTS 患兒，結(jié)果顯示治療3 個月，觀察組YGTSS 評分低于對照組，表明鹽酸硫必利片聯(lián)合丙戊酸鈉可有效減輕GTS 患兒的癥狀。分析原因在于，大腦基底神經(jīng)節(jié)的紋狀體多巴胺受體超敏會導(dǎo)致抽動的發(fā)生。而丙戊酸鈉可直接作用于患兒中樞γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric Acid,GABA）系統(tǒng)，促進(jìn)大腦神經(jīng)元中GABA 的傳導(dǎo)，通過調(diào)節(jié)GABA功能抑制神經(jīng)遞質(zhì)功能的增強(qiáng)，抑制神經(jīng)元興奮性，有效改善GTS 患兒抽動癥狀[7]。鹽酸硫必利片對多巴胺受體有抑制作用，可與多巴胺D2受體結(jié)合抑制中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)功能發(fā)揮作用，減輕GTS 癥狀[8]。

NSE 分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、神經(jīng)元中，可直接介導(dǎo)干預(yù)糖酵解過程，當(dāng)GTS 發(fā)生時，機(jī)體的NSE 可從神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞進(jìn)入血液使其水平異常升高[9]。本研究結(jié)果顯示，治療3 個月，觀察組NSE 水平低于對照組，說明鹽酸硫必利片聯(lián)合丙戊酸鈉可有效改善GTS 患兒神經(jīng)功能。原因在于，鹽酸硫必利片和丙戊酸鈉片聯(lián)用可降低血清多巴胺及5-羥色胺，調(diào)節(jié)患兒體內(nèi)NSE 水平，抑制神經(jīng)元興奮性，減輕患兒癥狀。此外，治療過程中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明在鹽酸硫必利片治療基礎(chǔ)上用丙戊酸鈉片治療GTS 不會增加不良反應(yīng)，但治療期間不可過量用藥，以免損傷患兒肝臟。

綜上所述，丙戊酸鈉聯(lián)合鹽酸硫必利片治療小兒GTS 可降低血清NSE 水平，改善神經(jīng)功能，減輕患兒臨床癥狀，安全性好。