sST2與急性心力衰竭預后的meta分析

劉 振 張 寧 石新燁 劉婧玚 董文敬 孫經武

濱州醫學院附屬醫院，256603 山東 濱州

心力衰竭是一種復雜的臨床綜合征，其特征是心功能受損和/或結構異常引起的心輸出量減少和/或心內充盈壓升高的典型體征和癥狀。急性心力衰竭是由多種病因引起的急性臨床綜合征，心衰癥狀和體征迅速發生或急性加重。盡管急性心力衰竭的醫學治療快速發展，但急性心力衰竭的預后很差[1]。因此早期發現急性心力衰竭及干預已成為其治療的關鍵。

生長刺激表達基因2(ST2)是白細胞介素(IL)-1受體家族的成員，包括可溶性(sST2)和跨膜型(ST2L)2種亞型。sST2最近被認為急性心血管疾病領域有前途的生物標志物[2]。近年來有多位學者研究sST2水平對急性心力衰竭預后的影響，但研究結果一直存在異議。本研究綜合最新研究成果，研究sST2與復合心血管事件、心力衰竭再住院、心血管死亡、全因死亡的相關性，通過meta分析對相關研究進行系統分析，為評估急性心力衰竭的預后提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索萬方、維普、知網、PubMed數據庫搜索建庫以來至2021年1月31日關于血清sST2評估急性心力衰竭預后相關的中英文文獻。中文檢索詞:心力衰竭 or 急性心力衰竭or AHF or HF and 抑制致瘤性-2 or 可溶性抑制致瘤性-2 or ST2 or sST2”。英文檢索詞：heart failure or cardiac failure or cardiac dysfunction or cardiac insufficiency and suppression of tumorigenicity-2 or soluble suppression of tumorigenicity-2 or ST2 or sST2。

1.2 納入與排除標準

文獻的納入及排除由2位研究者獨立完成，兩者意見不一致則由第三者評估。

1.2.1 納入標準

1)關于sST2與急性心力衰竭預后的文章；2)研究類型為病例對照研究及隊列研究；3)研究對象經臨床診斷為急性心力衰竭患者；4)文獻語種為中英文文獻；5)結局指標為全因死亡率、心血管死亡率、心衰再住院率、復合心血管事件；6)效應指標為HR及95%CI。

1.2.2 排除標準

1)文獻為綜述、病例報道、會議摘要、非病例對照研究及隊列研究；2)研究數據重復發表或發表不完整的文獻；3)無隨訪資料，不能提取HR、95%CI的文獻。

1.3 資料提取內容

1)研究的基本情況:文獻第一作者、文獻題目、發表年份、研究對象來源、研究樣本量的大小、研究類型；2)研究基線特征:射血分數、收縮壓、男女比例、平均年齡、隨訪時間；3)結局指標:全因死亡、心血管死亡、心衰再住院、復合心血管事件的HR、95%CI。

1.4 文獻質量評估

研究患者的預后情況，根據NOS評分表對納入文獻進行質量評價。

1.5 統計學方法

運用Revman 5.3進行數據分析。采用I2檢驗分析各研究的異質性，若P>0.10，I2<50%，說明研究間的異質性無統計學意義，采用固定效應模型；若P≤0.10，I2>50%，說明研究間的異質性有統計學意義，采用隨機效應模型。使用敏感性分析評估meta分析結果的穩定性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過數據庫共檢索到1 834篇文獻，閱讀標題及排除重復文獻初步篩選后剩余73篇，再次閱讀摘要篩選后剩余24篇，最后閱讀全文后排除15篇，最后共納入9篇文獻[3-11]。見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征及質量評價

本次納入的研究均發表于2011—2020年，共納入2 981名急性心力衰竭患者，多數為男性，隨訪時間180～739 d。見表1。7項研究的終點事件為全因死亡，3項研究的終點事件為心血管死亡，3項研究的終點事件為心衰再住院。所納入的9篇文獻按照NOS評分為7～8分，平均為7.7分，故納入研究的文獻質量良好。

2.3 meta分析并合并

運用Revman 5.3統計軟件對納入的研究文獻進行meta分析。復合心血管事件(其定義為心衰再住院、卒中、心梗或因心血管原因死亡等)結果見圖2。異質性結果顯示：P<0.001，I2=78%，說明研究之間存在異質性。故采用隨機效應模型合并效應量(HR:1.79，95%CI:1.44～2.22)，結果顯示升高的sST2是急性心力衰竭患者預后的危險因素之一。

本文研究了sST2對其余終點事件的預測價值。7項研究的終點事件為全因死亡，3項研究的終點事件為心血管死亡，3項研究的終點事件為心衰再住院，見圖3至圖5。結果顯示：sST2升高的全因死亡風險(HR:2.24，95%CI:1.60～3.12)、心力衰竭再入院風險(HR:1.31，95%CI:1.07～1.60)、心血管死亡風險(HR:2.78，95%CI:2.07～3.73)均增高，其結果均有統計學意義(P<0.05)。提示sST2水平與急性心力衰竭患者的不良預后有關。

表1 納入研究的基本特征

圖2 復合心血管事件

圖3 全因死亡事件

圖4 心血管死亡事件

圖5 心衰再住院事件

2.4 敏感性分析

對納入的9篇文獻采用逐一剔除的方法進行敏感性分析。結果提示Lassus[5]的研究可能是異質性較大的原因。排除此篇文獻后并合并效應量I2=38%，P=0.13，較排除文獻前異質性下降，合并效應量(HR:1.5，95%CI:1.42～1.70)雖然與排除前的結果存在差異，但結果仍具有統計學意義(P<0.05)，說明本次meta分析結果穩定。

2.5 亞組分析

因研究異質性較大，為使研究結果更加穩定，本文根據年齡、收縮壓水平、射血分數、隨訪時間進行亞組分析，探索研究的異質性來源。結果顯示隨訪時間≥365 d的異質性(I2=85%，P<0.01)相較于隨訪時間<365 d的異質性(I2=27%，P=0.25)更明顯，但HR差別不明顯，故隨訪時間可能是異質性的來源；另外，收縮壓水平可能也是異質性的來源，且對于收縮壓水平<19 kPa(140 mmHg)的終點事件預測性更強。見表2。

表2 亞組分析

2.6 發表偏倚

對納入的文獻進行發表偏倚分析，漏斗圖存在不完全對稱，說明納入文獻存在發表偏倚的可能。見圖6。

圖6 漏斗圖

3 討論

meta分析結果顯示sST2水平升高與急性心力衰竭患者的不良事件發生有關。這與大多數的研究結果相一致。sST2升高的急性心力衰竭患者復合心血管事件、全因死亡、心力衰竭再入院、心血管死亡的風險均高于sST2正常的患者。

ST2的天然配體是IL-33，它是IL-1家族的成員，既可以作為傳統的細胞因子，也可以作為轉錄因子[12]。由于IL-33在組織損傷和炎癥中發揮的復雜作用，它參與了多種疾病(如過敏、自身免疫性疾病、癌癥、動脈粥樣硬化和糖尿病)的發生[2]。最重要的是，IL-33發揮心臟保護作用，通過ST2L預防機械負荷引起的心臟纖維化和肥大[13-14]。然而，sST2是一種誘餌受體，通過結合游離IL-33降低IL-33/ST2L通路的心臟保護作用[14]。

在急性心力衰竭的診斷中，腦鈉肽(BNP)是最準確的生物標志物，特別是在排除AHF方面，因為它具有很高的敏感性[15-16]；但是在預后方面證據尚不足，且容易受多種因素影響。sST2是反應炎癥和纖維化的生物標志物[17-18]，并且在心肌梗死(miocardial infarction，MI)、急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome ACS)和心力衰竭中得到了很好的研究。此外，sST2相對于其他心力衰竭生物標志物的價值在于，它不與BNP、NT-proBNP、高敏肌鈣蛋白(HsTn)、Galectin-3等標志物相互作用，與年齡、性別、體質量指數和心力衰竭病史無關[15]。其作為心力衰竭預后生物標志物的作用尚不清楚[19-21]，但sST2有希望成為心力衰竭預后領域的生物標志物。

基于大量研究發現，ST2水平與急性心力衰竭預后有關。Boisot等研究發現急性心力衰竭治療期間ST2濃度的變化可以預測90 d的病死率[22]。因該項研究隨訪時間較短，我們對>6個月的隨訪進行meta分析，結果證實在未排除其他因素影響的情況下，sST2水平升高與急性心力衰竭預后有關。Breidthardt等及Pascual-Figal等在校正多種因素后，sST2水平升高與急性心力衰竭的預后相關[3,10]。

本次meta分析結果顯示：sST2與急性心力衰竭患者的復合心血管事件、全因死亡、心力衰竭再入院、心血管死亡相關；且sST2與急性心力衰竭患者的預后和隨訪時間及收縮壓水平有關，因此sST2可作為急性心力衰竭預后的預測因子。

本研究仍有一定局限性，如本次meta分析納入的文獻為近10年發表的，陰性結果較少，存在發表偏倚，降低了研究的代表性；大多數的研究樣本量較少，且納入數量較少；因有些研究未做多因素分析，本次meta分析也未做多因素分析；有些研究僅以摘要形式發表，考慮會影響數據提取及質量評價，故未納入meta分析中。

綜上所述，sST2水平升高與急性心力衰竭的不良預后相關，且對于收縮壓水平<19 kPa(140 mmHg)的終點事件預測性更強；但是影響急性心力衰竭的因素較多，需要更大規模的研究證實。基于目前研究來看，sST2水平與急性心力衰竭的不良預后相關，為評估急性心力衰竭預后提供了循證依據和方向，并對急性心力衰竭的治療具有一定的指導意義。