中國實效性隨機對照試驗研究現狀

呂志杰 吳 麗 李秋爽 劉 姍

1 浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院，310000 浙江 杭州； 2 浙江中醫藥大學附屬第一醫院，310006 浙江 杭州

實效性隨機對照試驗(pragmatic randomized controlled trial，pRCT)又稱為實用性隨機對照試驗，是在真實臨床醫療環境下，采用隨機、對照的方式，比較不同干預措施的治療結果(包括實際效果、安全性和成本等)的研究[1]。傳統RCT為保證研究的高度一致性，對納入的研究對象及干預措施有著嚴格的控制，其關注的重點是臨床診療措施帶來的效力[2]。與傳統RCT相比，pRCT更關注醫療干預措施在常規臨床實踐中的效果，并為醫療衛生決策提供依據[3]；其作為一種靈活的臨床研究方法，在國外已被認可并較多的應用于臨床[4-5]。近年來，pRCT在國內也逐步被接受、應用，并產出一系列學術成果[6-8]。本研究在已有研究的基礎上，運用CiteSpace軟件從文獻計量學角度探討pRCT在我國的實施現狀及研究熱點趨勢，以期為臨床研究提供借鑒與思考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

中文文獻以中國知網和萬方數據庫為數據來源，英文文獻以Web of Science核心合集數據庫為數據來源，檢索自建庫以來至2021年7月31日國內學者發表的pRCT相關文獻，下載全部題錄為數據集。中國知網和萬方數據庫檢索策略如下：主題=“實效性隨機對照” or “實用性隨機對照” or“實用性臨床研究”or“實效性臨床研究”or“實效性臨床試驗”，文獻類型限定為“期刊”。Web of Science檢索策略如下：Topic= “pragmatic randomized controlled trial” or “pragmatic randomised controlled trial” or “pragmatic RCT”，文獻類型限定為“article” or “review”，語種限定為“英文”，國家/地區限定為“PEOPLES R CHINA”。

1.2 數據處理

中國知網和萬方數據庫檢索到的文獻通過NoteExpress軟件去重，剔除新聞、報道以及與本研究主題不相關的文獻后，導出題錄為refworks-CiteSpace格式，并應用CiteSpace知識圖譜軟件對數據進行轉換。Web of Science導出的文獻直接通過CiteSpace軟件進行去重與數據轉換。對去重轉換后的文獻進行同義詞合并后，對國內外期刊pRCT相關文獻的關鍵詞進行聚類與突變分析，繪制可視化知識圖譜，直觀呈現實效性隨機對照試驗在國內的研究熱點。

CiteSpace軟件具體參數設置如下：時間分區設置為1年；節點選擇“keyword”；演算時閾值(Top N per slice)選擇為50，即抽取每個時間片段出現頻次較高的50項數據；圖譜裁剪(pruning)選用pathfinder和pruning sliced networks。在關鍵詞聚類網絡中，CiteSpace依據網絡結構和聚類的清晰度計算模塊值(Q)和平均輪廓值(S)，Q>0.3代表劃分的結構合理，S>0.5代表聚類合理[9]。

2 結果

2.1 納入文獻基本情況

本研究在中文數據庫共檢索到文獻147篇，通過NoteExpress軟件對中文數據庫文獻題錄去重，剔除新聞、報道以及與本研究主題不相關的文獻后，最終79篇中文文獻納入分析。在Web of Science數據庫共檢索到文獻117篇，導入CiteSpace去重處理后，剩余117篇納入最終研究。

2.2 文獻發表年代分布

文章的發文量是衡量某個領域發展的重要指標之一，可從一定程度上反映相應領域知識的變化情況。截止到2021年7月，我國關于pRCT共發表中英文文獻196篇，最早發表pRCT相關的中文文獻和英文文獻分別在2002年和2008年，兩者均呈逐年增長趨勢。其中，2013年中英文文獻發文量總體持平；英文文獻于2014年發文量超越中文文獻，并呈快速增長趨勢，至2020年英文文獻發文量已達22篇。見圖1。

圖1 我國實效性隨機對照試驗文獻的年代分布

2.3 文獻期刊分布

79篇中文文獻發表在44種期刊上，載文量2篇及以上的期刊有13種，共刊載48篇pRCT文章，占比60.76%。13種中文期刊中，9種期刊為核心期刊(占比69.23%)，發文量最多的前5位期刊分別是《中華中醫藥雜志》(8篇)，《中國循證醫學雜志》(7篇)、《中國中西醫結合雜志》(7篇)、《世界中醫藥》(4篇)、《中國中藥雜志》(4篇)。

117篇英文文獻發表在71種期刊上，載文量2篇及以上的期刊有15種，刊載61篇pRCT文章，占比52.14%。15種期刊中，影響因子最高的前5位期刊分別為《New England Journal of Medicine》(IF=91.245)、《JAMA Internal Medicine》(IF=21.873)、《PLOS Medicine》(IF=11.069)、《Cochrane Database of Systematic Reviews》(IF=9.266)、《Addiction》(IF=6.526)；發文量最多的前5位期刊分別是《BMJ Open》(16篇)、《Trials》(13篇)、《Medicine》(7篇)、《Addiction》(3篇)、《New England Journal of Medicine》(2篇)。

2.4 研究熱點分析

2.4.1 作者合作和機構分析

作者合作知識圖譜能夠反映核心作者群以及作者間的合作情況，機構合作情況可展現某一領域的研究力量分布[10]。已發表中英文pRCT相關文獻的作者分別有325人和3 121人，其中英文文獻發文量最高的分別為謝雁鳴(7篇)和TAI HING LAM(10篇)，中介中心性均為0；核心人員數量少，且已有研究人員在發文量和影響力上有待進一步加強。見圖2。

圖2 中英文文獻作者合作網絡知識圖譜

機構的分布情況可以反映各個機構對該領域的關注程度。分析顯示分別有151家和889家研究機構發表過中英文pRCT相關研究文獻。中文文獻的研究機構間合作較低，發文量最多的為中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，共7篇，但中介中心性為0。見圖3。

圖3 中文文獻機構合作網絡知識圖譜

英文文獻機構間合作緊密度較強，發文量最多的機構為香港大學(發文量34篇，中介中心性為0.34)，其次為北京大學(發文量13篇，中介中心性為0.07)，說明香港大學和北京大學在實效性隨機對照研究領域在國內具有較強的影響力。見圖4。

圖4 英文文獻機構合作網絡知識圖譜

2.4.2 關鍵詞共現分析

通過CiteSpace對2002—2021年7月間發表的中英文文獻進行關鍵詞共現分析顯示，中文文獻共得到257個節點，522條連接線，網絡密度為0.016；英文文獻共得到798個節點，3 064條連接線，網絡密度為0.010。除本文主題“實效性隨機對照研究”“隨機對照研究”外，中文文獻中“真實世界研究”“臨床試驗”出現頻次最多，其中心度分別為0.17和0.06；英文文獻中“隨機對照試驗”“針刺”出現頻次最多，其中心度分別為0.01和0.09，可見真實世界研究的臨床隨機對照試驗已成為我國實效性隨機對照研究的熱點問題。見表1。

表1 中英文文獻中關于實效性隨機對照試驗研究的前10位高頻關鍵詞

2.4.3 關鍵詞聚類分析

在關鍵詞共現網絡基礎上，對中英文文獻關鍵詞進行K均值聚類分析，通過LLR算法對提取的聚類標簽命名，最終中文文獻關鍵詞被聚成7類，英文文獻關鍵詞被聚成22類。中文文獻聚類模塊值為Q=0.837>0.3，平均輪廓值S=0.588>0.5，表明聚類結構顯著、聚類結果有效可信[11]，可較好地反映當前該領域的熱門研究方向。中文文獻聚類標簽詞分別為：臨床試驗、隨機對照試驗、循證醫學、中醫綜合方案、臨床試驗方案、臨床研究和藥物經濟學。見圖5。

圖5 中文文獻實效性隨機對照試驗研究關鍵詞聚類圖譜

分析顯示，英文文獻聚類模塊值為Q=0.858>0.3，平均輪廓值S=0.430<0.5，表明聚類結果需進一步凝練。見圖6。

2.2.4 突現詞分析

通過檢查突現詞可以清晰地發現近年來實效性隨機對照試驗在我國的研究熱點歷史演變情況和前沿。本研究中英文文獻分別產生4個和5個突現詞。中文文獻自2008年開始出現突現詞，該階段主要關注實效性隨機對照試驗的方法學，隨后研究方向延伸到臨床試驗上市后再評價，自2017年起，開始關注實效性隨機對照試驗的真實世界研究。見圖7。

圖6 英文文獻實效性隨機對照試驗研究關鍵詞聚類圖譜

圖7 中文文獻實效性隨機對照試驗研究領域關鍵詞突現

英文文獻的突現詞則于2015年開始出現，先后出現了初級保健、風險、減少、健康和研究方案等5個突現詞，其持續時間均較短。見圖8。

圖8 英文期刊實效性隨機對照試驗研究領域關鍵詞突現

3 討論

臨床試驗研究設計可分為解釋性和實用性臨床試驗2種類型，其回答的問題各有所側重，解釋性試驗是衡量一種治療方案在理想狀態下對嚴格符合受試條件的受試者的治療效能，其內部真實性較好，而外推性較差[12]；實用性試驗則是用來衡量一種治療方法在日常臨床實踐中的效果[13]，可最大化研究結果的適用性與普遍性。雖然我國目前所應用的臨床研究方法大多為解釋性臨床試驗，但從我們的研究結果可以看出，國內近年來實用性臨床試驗應用也在逐年增多。我國2020年的pRCT發文量已達22篇，載文量2篇及以上的中文核心期刊有9種，占比60.76%；《New England Journal of Medicine》《The Lancet Psychiatry》《JAMA Internal Medicine》等高影響因子的英文期刊[14-17]也發表了pRCT相關研究。

從作者合作網絡和機構合作網絡可以看出，該領域的學者數量偏少，尚待更多的學者去關注該領域的研究，并需進一步加強作者間的合作。香港大學和北京大學在國內pRCT研究領域具有較強的影響力，但其他研究機構在該領域的力量整體薄弱，機構間合作甚少，建議各地區之間加強學術交流與合作，以獲得更為豐富的研究成果。由關鍵詞共現、聚類結果可知，中文文獻聚類焦點較為具體明確，英文文獻聚焦內容尚待進一步凝練。中文文獻聚類的7個類別中，聚類焦點集中在4個角度，分別是中醫臨床試驗綜合方案、真實世界研究中的臨床試驗、循證醫學和藥物經濟學。由突現結果可以看出，pRCT相關研究的突現詞數量少，突現強度低、持續時間短。pRCT中英文突現詞差異較大，中文文獻突現詞歷經了臨床試驗方法學、藥品上市后再評價以及真實世界研究等變化；英文文獻突現詞則關注初級保健、風險、健康和研究方案等，進一步說明我國pRCT研究方向與焦點有待凝練提升，以產出更多高質量的研究證據，促進我國臨床研究的發展。

在臨床試驗研究的發展中，思考研究本質是“解釋性”還是“實用性”深化了研究方法學理論層面的探索[18]。關鍵詞共現及聚類分析結果表明，真實世界研究已日益成為醫療衛生領域關注的焦點。實效性隨機對照試驗融合了隨機化和真實世界數據的特征，考慮了“以人為本”的方法學設計，可較好地控制混雜偏倚，其研究結果可為干預措施效果或比較效果評價提供最佳真實世界證據[19]。特別是針對臨床實際中存在的復雜干預、中醫藥治療(中藥、針灸、康復)，以及上市后藥品、醫療器械效果評價等問題，此時，pRCT更易獲得評價干預措施效果或比較效果的最佳真實世界證據。我國真實世界數據與研究聯盟(ChinaREAL)工作組已于2019年制訂了《實效性隨機對照試驗的技術規范》，為開展高質量的pRCT提供了技術指導[20]。

綜上，pRCT是由“簡單干預”的研究發展到臨床“復雜干預”的研究，由“理想人群”的研究擴展到“實際人群”的研究，它進一步拓展了傳統RCT的內涵。本研究通過CiteSpace軟件從文獻計量學角度分析了pRCT在我國的研究熱點趨勢，為今后我國開展pRCT的研究方向提供借鑒；然而鑒于目前pRCT在國內尚未大規模推廣應用，其研究內容相對分散，本研究僅從宏觀角度分析pRCT涉及的研究領域，尚未針對具體臨床問題進行深入挖掘分析。今后需要對該方法進一步凝練，從系統評價的角度對某一具體的臨床問題深入挖掘該方法在臨床研究的應用，為真實世界中的醫療衛生決策提供更多高級別的證據。