替雷利珠單抗致繼發性腎上腺皮質功能減退癥1例

龍玉成，周 飛，楊兆軍，楊 萌?

（1.興義市人民醫院 呼吸內科，貴州興義 562400；2.中日友好醫院 呼吸中心，北京 100029；3.中日友好醫院 內分泌科，北京 100029）

患者男性，68 歲，2019年5月初出現間斷咳嗽、咳痰，遂查胸部CT，示右肺上葉腫塊影（圖1，見封三）；PET-CT：右肺上葉不規則軟組織影，雙肺內多發小結節。頭顱MRI未提示轉移。肺癌組合：神經元特異性烯醇化酶29ng/ml，癌胚抗原8.24ng/ml，胃泌素釋放肽前體2655.19pg/ml，余正常。行支氣管鏡檢查病理回報：小細胞肺癌伴壞死（圖2、圖3，見封三）。診斷： 右肺上葉小細胞肺癌廣泛期（cT3N0M1a ⅣA 期）雙肺多發轉移。患者體表面積1.69m2，美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG） PS 評分1 分。給予EP 方案（依托泊苷+順鉑）規律化療6 個療程后，療效評估部分緩解。此后每月監測肺癌組合，每2～3 個月復查頸、胸增強CT，病情穩定。于2020年5月14日復查胸部提示右上葉結節較前增大，診斷小細胞肺癌廣泛期敏感復發。給予EC 方案 （依托泊苷+卡鉑）規律化療4 個療程后再次復查胸部CT，提示右肺上葉結節較前增大，評估病情進展。患者查甲功、早晨8 點血促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和皮質醇、細胞因子12 項 （IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-5、IL-10、IL-12、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ、IL-8）、自身抗體（抗核抗體譜、類風濕抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體）、性激素均正常。經篩查未發現免疫治療禁忌。遂給予替雷利珠單抗200mg，Q3W，免疫治療7 個療程后，療效評估疾病穩定。患者于2021年2月11日開始出現雙下肢乏力、納差伴惡心。查體：T 36.0℃，Bp 115/64mmHg （平素血壓波動140～150/70～85mmHg），雙肺未聞及干濕啰音；心律齊；腹軟，無壓痛及反跳痛。神經病理征（-）。血電解質：Na+126 mmol/L，K+、Cl-正常。血氣分析：pH 7.294，PaO269mmHg，PaCO235.9mmHg，Lac 2.5mmol/L，HCO3-17.6mmoL/L。肺癌組合檢測結果、血常規、PCT、CRP 均正常。胸部CT 肺部病灶無進展。全身骨掃描及頭顱MRI 未提示遠處轉移。診斷： 右肺上葉小細胞肺癌廣泛期cT3N0M1aⅣA 期雙肺轉移；一線EP 方案治療后敏感復發，二線EC 方案治療后復發，三線替雷利珠單抗7 個療程后病情穩定。對癥處理后患者乏力、納差無改善，惡心、嘔吐進一步加重，并出現間斷低熱，最高體溫達37.8℃。監測血清IL-6 動態升高。早晨8 點血皮質醇：2.63μg/dl，早晨8 點ACTH： 5.36pg/ml，提示均明顯減低。查垂體MRI 未見異常。考慮患者此次病情變化具有血皮質醇和ACTH 水平顯著下降，血壓下降，低鈉血癥，代謝性酸中毒，有免疫檢查點抑制劑用藥史，小細胞肺癌病情穩定等特點，診斷為免疫檢查點抑制劑相關繼發性腎上腺皮質功能減退癥。故臨時給予靜脈氫化可的松200mg 靜脈點滴1 次，1d 后改為氫化可的松20mg qd替代治療[1]、糾正電解質等治療2d 后患者體溫正常、癥狀明顯改善、復查動脈血氣、血鈉、IL-6 正常。再次給予替雷利珠免疫治療，過程順利，未再出現上述癥狀。

圖1 右肺上葉前段支氣管阻塞伴腫塊（肺窗）。圖2 細胞胞漿少，染色質椒鹽樣，未見明顯核仁（HE×100）。圖3 大片凝固性壞死，隱約可見細胞輪廓（HE×100）。

討論PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）通過解除免疫抑制、活化T 細胞功能，提高免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用；同時，活化的T 細胞通過攻擊正常組織、自身抗體增加、細胞因子增加等誘發自身免疫性炎癥，產生一系列免疫治療相關不良反應。常見內分泌系統不良反應包括甲狀腺功能異常、垂體炎等，也可以累及腎上腺，表現為腎上腺皮質功能減退癥。腎上腺皮質功能減退癥發生率約0.7%（43/5831），在聯合藥物治療患者中的發生率4.2%[2，3]。

本例患者經免疫治療后出現乏力、納差、惡心、嘔吐、低鈉血癥、血壓下降、發熱等臨床表現。血常規、PCT、CRP正常，胸部CT、肺癌組合、全身骨掃描、頭顱MRI 均未提示腫瘤進展和顱內器質性病變，可除外感染、腫瘤進展及垂體占位性病變導致上述癥狀及臨床表現。結合ICIs 用藥史和ICIs 的毒性譜，經檢測發現早晨8 點皮質醇、早晨8 點ACTH 均低于正常，且無長期應用超生理劑量的糖皮質激素，無下丘腦-垂體疾病史，因此診斷為ICIs 相關繼發性腎上腺皮質功能減退癥。

ICIs 治療引起內分泌系統毒性多為遲發性，ICIs 相關原發性腎上腺功能不全中位發生時間為用藥后10 周（1.5～36 周）[4]。而ICIs 相關繼發性腎上腺功能不全中位發生時間臨床數據甚少。國外有臨床研究發現ICIs 相關腎上腺功能不全患者主要為男性（58.1%），中位年齡66 歲（范圍30～95 歲）[5]。發生率低，病情隱匿，老年人易出現，尤其高齡患者更易出現內分泌急癥（如腎上腺危象），如果不及時發現和治療，可能危及患者生命[6]。因此需要臨床醫生高度重視，認真做好免疫治療前的評估和治療過程中的監測，同時還需注意免疫治療前建議進行內分泌功能初篩。治療中需要定期復查內分泌功能相關指標。如果出現乏力、納差、低血壓、低血鈉、發熱等表現，需高度警惕腎上腺皮質功能減退癥。多數內分泌功能異常無法恢復，需要長期替代治療，需要多學科協作制定個體化治療方案，并且長期隨訪，通常無需停止免疫治療[7]。